研究發(fā)現(xiàn)磷酸葡萄糖變位酶1抑制肝癌惡性進(jìn)展的新機(jī)制

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來(lái)源：生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所

2018-11-06

10月18日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊PLOS Biology 在線(xiàn)發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所楊巍維研究組的最新研究成果“Phosphoglucomutase 1 Inhibits Hepatocellular Carcinoma Progression by Regulating Glucose Trafficking”。該研究發(fā)現(xiàn)了磷酸葡萄糖變位酶1通過(guò)調(diào)控腫瘤細(xì)胞中葡萄糖的利用途徑，抑制腫瘤細(xì)胞的糖酵解，從而阻礙了肝癌的發(fā)展。此外，研究還揭示了一種新的PGM1表達(dá)調(diào)控機(jī)制。

肝細(xì)胞肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是成人中最常見(jiàn)的原發(fā)性肝癌，是第六種最常見(jiàn)的癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第三個(gè)常見(jiàn)原因。由于HCC的快速發(fā)展，大多數(shù)肝癌患者被診斷為晚期，而晚期HCC患者的5年生存率低至25%-39%，復(fù)發(fā)率約為80%。

失調(diào)的糖原代謝存在于人類(lèi)癌癥中，磷酸葡萄糖變位酶1（Phosphoglucomutase 1，PGM1）是糖原代謝中的關(guān)鍵酶，催化1-磷酸葡萄糖和6-磷酸葡萄糖的相互轉(zhuǎn)換。然而人們對(duì)糖原代謝在癌癥進(jìn)展中的作用和調(diào)節(jié)仍知之甚少。

楊巍維組的最新研究表明，通過(guò)對(duì)大量HCC病人樣本進(jìn)行免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)與癌旁相比，PGM1在HCC中呈低表達(dá)，并且和HCC的惡性程度和不良預(yù)后有關(guān)。PGM1低表達(dá)阻礙了腫瘤細(xì)胞的糖原合成途徑，使葡萄糖更多地用于糖酵解過(guò)程，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和HCC的惡性進(jìn)展。此外，HCC中叉頭框蛋白J2（Forkhead box protein J2，F(xiàn)OXJ2）基因拷貝數(shù)較低，造成FOXJ2低表達(dá)，釋放細(xì)胞核酸結(jié)合蛋白（cellular nucleic acid-binding protein，CNBP），使其結(jié)合在PGM1啟動(dòng)子區(qū)域并促進(jìn)PGM1啟動(dòng)子區(qū)DNA形成G-四聯(lián)體結(jié)構(gòu)，從而抑制了PGM1的表達(dá)。最后，對(duì)PGM1和FOXJ2表達(dá)的綜合分析可以為肝癌的惡性程度和預(yù)后提供較好的預(yù)測(cè)。

該工作首次發(fā)現(xiàn)了PGM1可以將葡萄糖的去向從糖酵解通路轉(zhuǎn)換為糖原合成通路，從而抑制HCC生長(zhǎng)的新功能；揭示了FOXJ2可以通過(guò)阻止CNBP結(jié)合到PGM1啟動(dòng)子，從而增強(qiáng)了PGM1表達(dá)的新機(jī)制；提示了PGM1和FOXJ2表達(dá)的綜合分析可以為肝癌的惡性程度和預(yù)后提供較好的預(yù)測(cè)。

楊巍維和龍華醫(yī)院教授于觀貞為該論文的共同通訊作者。東方肝膽外科醫(yī)院副研究員金光植、楊巍維組博士研究生張亞娟和東方肝膽外科醫(yī)院教授叢文銘為該論文的共同第一作者。該項(xiàng)研究工作得到中科院戰(zhàn)略?xún)?yōu)先研究項(xiàng)目、中國(guó)國(guó)家自然科學(xué)基金和青年千人計(jì)劃的資助。該研究數(shù)據(jù)收集工作得到生化與細(xì)胞所公共技術(shù)服務(wù)中心分子平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持。

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