CAR-T小車何時開進實體瘤？

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來源：美中藥源

2018-11-06

最近幾年CAR-T在血液腫瘤進展飛速，完成了從設計、研發(fā)、到生產(chǎn)、銷售的全部過程。隨著Kymriah、Yescarta先后上市，Kite、Juno先后以百億美元被收購，基于BCMA的多發(fā)性骨髓瘤CAR-T風起云涌，Allogen的高調(diào)上市，CAR-T似乎進入實體瘤的時機已經(jīng)成熟。但實體瘤與B細胞腫瘤完全不同。

雖然CAR-T的基本概念很容易理解，但和其它抗癌療法處境類似、腫瘤的復雜性還是在對抗中占有明顯優(yōu)勢，CAR-T先驅(qū)Carl June把CD19 CAR-T藥物的成功稱作意外事件。CD19只在B細胞表達、而B細胞被清除雖然也是很嚴重的副作用但可以用輸入免疫球蛋白基本解決，常見的細胞因子風暴也幸運地及時找到了解決辦法。但即使如此K、Y兩藥上市一年銷售總和才2.5億美元，即使適用人群很小仍有很多患者因價格或身體條件無法使用、耐藥也比較嚴重。新基和吉利德分別高價收購Kite、Juno顯然不是為了末線ALL這樣一個小市場，而是為了最終進入更大的實體瘤市場。

藥源解析

CAR-T本質(zhì)上是靶向細胞毒藥物，所以和其它殺傷性療法一樣面臨同樣挑戰(zhàn)。最根本的障礙是簡單數(shù)學，99%以上腫瘤組織需要被清除而99%的正常組織需要被保留，這是個十分困難的任務。當然實體瘤腫瘤微環(huán)境的免疫抑制（包括T細胞進入、增殖、和功能抑制）、選擇壓力下的抗原逃逸等障礙對CAR-T選擇性的要求更加嚴格。已經(jīng)嘗試過的實體瘤抗原如HER2、CAIX、CEACAM5等不是**太大就是療效太輕微，從不同方面反映實體瘤CAR-T選擇性欠佳的難題。高度特異腫瘤表面特異抗原（CAR-T因沒有TCR結構所以無法識別細胞內(nèi)腫瘤新抗原）原則上可以有足夠選擇性，但這類抗原十分罕見。這樣高選擇性也不容易在臨床前有效鑒定，安全性都需要進入臨床鑒定、效率太低。關鍵組織有少量表達即可產(chǎn)生嚴重**，如果僅靠這個策略，開發(fā)風險太高、難以持續(xù)。

其它提高選擇性的策略包括多抗原識別，這類似增加密碼復雜程度、降低了脫腫瘤**幾率。今年的ASH年會上貝勒醫(yī)學院將公布一個靶向5個抗原的CAR-T療法。還有一個策略是組織特異抗原誘導腫瘤抗原識別CAR表達，這樣增加了組織特異性如synNotch系統(tǒng)。靶向遞送CAR-T的納米儀器也可能帶來一定選擇性，但這類技術目前還在臨床前研究階段?，F(xiàn)在體外基因編輯技術可以通過敲除各種基因改善CAR-T藥物進入腫瘤微環(huán)境、在TME生存擴增、對抗其它免疫抑制等。也可以通過表達促進T細胞增殖、功能的細胞因子或檢查點抑制劑增加CAR-T火力，但這些技術對選擇性幫助有限。如果選擇性短時間內(nèi)無法改進，現(xiàn)在各種分子剎車技術如Bellicum 的iMC技術可以規(guī)避一定風險。

CAR-T最終在實體瘤可持續(xù)產(chǎn)生利潤需要療效顯著優(yōu)于其它療法、尤其是應答持久性，安全性可以達到在醫(yī)院外使用水平，最終需要使用異體CAR-T。后兩點也是控制成本的必要手段，這類療法因生產(chǎn)、配送成本已經(jīng)很高，如果不控制支持體系成本就更難以獲得支付部門接受。療效價值再高也需要在支付系統(tǒng)的承受范圍內(nèi)。解決這些技術難題顯然非一日之功，除了開發(fā)上述提高選擇性的各種技術之外、對CAR-T殺傷腫瘤機理的更詳細研究對這個領域的長期發(fā)展更為關鍵，如哪些基因變異腫瘤細胞、或哪類TME對CAR-T更敏感？殺傷動力學或殺傷武器選擇性是否可以通過TME特殊環(huán)境來調(diào)節(jié)？這些細節(jié)對CAR-T的持續(xù)發(fā)展很關鍵，如此大量投入只靠CD19和BCMA腫瘤收回成本還是比較困難。

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