靈活、穩(wěn)定、抗腫瘤能力強(qiáng)——拜耳新型ADC藥物為腫瘤治療提供新途徑

熱門(mén)推薦： KSP抑制劑 , 拜耳 , ADC ,

作者：Tumour 來(lái)源：CPhI制藥在線(xiàn)

2018-11-05

近日，來(lái)自的德國(guó)拜耳公司的科學(xué)家在Angewandte Chemie雜志上描述了由抗體和吡咯紡錘體蛋白抑制劑（KSPis）偶聯(lián)的一種新型抗體偶聯(lián)藥物，改變兩者之間的Linker，可以調(diào)節(jié)具有細(xì)胞**藥物的活性，體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明對(duì)多種癌癥均有良好的療效。

抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugate，ADC)是通過(guò)一個(gè)化學(xué)鏈接將具有生物活性的小分子藥物連接到單抗上，單抗作為載體將小分子藥物靶向運(yùn)輸?shù)侥繕?biāo)細(xì)胞中。在設(shè)計(jì)上，ADCs一般包含三個(gè)部分，分別為抗體、細(xì)胞毒活性藥物負(fù)荷和把兩者連接起來(lái)的Linker，三者均對(duì)ADCs藥物的療效有著重要的影響和作用。理想的ADC藥物設(shè)計(jì)需要考慮合適的腫瘤抗原與抗體、恰當(dāng)?shù)倪B接抗體與細(xì)胞毒藥物的Linker和良好的細(xì)胞毒藥物負(fù)載。

有效的載荷應(yīng)具有高度的藥效學(xué)作用，無(wú)免疫原性，這在癌癥治療中尤其重要。因?yàn)槭褂玫募?xì)胞**藥物往往會(huì)干擾體內(nèi)所有細(xì)胞的調(diào)節(jié)機(jī)制，導(dǎo)致免疫防御功能受損、脫發(fā)和惡心等副作用。因此，治療的方式是在引發(fā)細(xì)胞**作用前直接將負(fù)載的**藥物引入腫瘤細(xì)胞。ADCs在血液循環(huán)中必須通過(guò)理想的Linker與有效負(fù)荷結(jié)合，在抗體循環(huán)中保持足夠穩(wěn)定，使抗體和負(fù)荷始終連接在一起，抗體與特定的結(jié)合位點(diǎn)(抗原)的結(jié)合，被癌細(xì)胞攝取，利用抗體的藥物動(dòng)力學(xué)特性將其負(fù)載的有效載荷帶入癌細(xì)胞。在那里，這種藥物通過(guò)酶的釋放來(lái)執(zhí)行其針對(duì)癌細(xì)胞的破壞性任務(wù)，健康的細(xì)胞在很大程度上沒(méi)有受到干擾。

KSP抑制劑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的原理

圖1：KSP抑制劑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的原理[來(lái)源：參考文獻(xiàn)1]

不得不說(shuō)，目前成功應(yīng)用于ADC藥物的有效載荷還是非常有限的。拜耳的研究人員這次利用一種新型的細(xì)胞**藥物來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)，這種**藥物作用的機(jī)制與傳統(tǒng)的細(xì)胞抑制藥物不同，它可以攻擊細(xì)胞周期來(lái)發(fā)揮作用，是一種新型的基于吡咯的紡錘體蛋白(KSP)抑制劑。在細(xì)胞分裂過(guò)程中，KSP是一種ATP依賴(lài)的機(jī)動(dòng)蛋白，在中心體分離過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。阻斷這一過(guò)程會(huì)產(chǎn)生很強(qiáng)的抗腫瘤作用。即使是非常低劑量的抑制劑對(duì)廣泛的癌癥細(xì)胞系也是非常有效的。Lerchen和他的同事已經(jīng)證明這種技術(shù)可以用來(lái)制造高活性的抗體偶聯(lián)物。使用不同的抗體可以使它們針對(duì)不同類(lèi)型的腫瘤。

研究人員能夠通過(guò)穩(wěn)定的Linker將KSPi連接到抗體的多個(gè)附著點(diǎn)，從而防止偶聯(lián)KSP的早期分離。只有在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，Linker才會(huì)被酶分離，釋放抑制劑。不同的Linker可以使KSP抑制劑產(chǎn)生不同的細(xì)胞**，以便它們的活性可以根據(jù)特定的要求進(jìn)行調(diào)整。不能從細(xì)胞中排出的抑制劑在腫瘤細(xì)胞中積累，延長(zhǎng)其活性期?？梢耘懦龅囊种苿┛赡軙?huì)進(jìn)入鄰近的腫瘤細(xì)胞，這在治療含有異源型抗體結(jié)合位點(diǎn)的腫瘤方面特別有用。

新的偶聯(lián)物在體外非常有效，并被證明在腫瘤模型中對(duì)體內(nèi)各種適應(yīng)癥都有效。在人膀胱腫瘤模型小鼠實(shí)驗(yàn)中，這種新型抗體偶聯(lián)藥物使腫瘤完全緩解--副作用最小。

不同小鼠腫瘤模型中基于KSPi新型ADC療效顯著

圖2：不同小鼠腫瘤模型中基于KSPi新型ADC療效顯著[來(lái)源：參考文獻(xiàn)2]

從目前來(lái)看，KSPis已經(jīng)被證明是一類(lèi)多功能的新型有效載荷，可用于產(chǎn)生針對(duì)HER-2和TWEAK 受體的高效選擇性ADC。小分子KSPi在Linker連接上具有很高的靈活性、穩(wěn)定性和強(qiáng)的抗腫瘤活性。因此，以KSPi為有效載荷的ADCs為腫瘤治療提供了一種很有前途的新方法，未來(lái)將在更多的癌癥類(lèi)型中作進(jìn)一步評(píng)估。

參考文獻(xiàn)：

1. Vijapurkar U, Wang W, Herbst R. Potentiation of Kinesin Spindle Protein Inhibitor-Induced Cell Death by Modulation of Mitochondrial and Death Receptor Apoptotic Pathways[J]. Cancer research, 2007, 67(1): 237-245.

2. Lerchen H G, Wittrock S, Stelte‐Ludwig B, et al. Antibody-Drug Conjugates with Pyrrole‐Based KSP Inhibitors as the Payload Class[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2018.

筆者簡(jiǎn)介：Tumour，生物化工專(zhuān)業(yè)碩士，目前致力于癌癥靶點(diǎn)及IRs抗體的研究開(kāi)發(fā)，工作之余關(guān)注醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)和進(jìn)展，一點(diǎn)筆墨，一縷拙見(jiàn)，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。

版權(quán)所有，未經(jīng)允許，不得轉(zhuǎn)載。