Medicenna是一家臨床階段的免疫腫瘤學(xué)公司，專注于開(kāi)發(fā)及商業(yè)化新型、高度選擇性的IL-2、IL-4、IL-13超級(jí)因子以及首創(chuàng)的增強(qiáng)細(xì)胞因子（EC）用于廣泛類型癌癥的治療。近日，該公司公布了實(shí)驗(yàn)性藥物MDNA55治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（rGBM）的IIb期臨床研究的積極數(shù)據(jù)。
該研究是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽研究，由美國(guó)德克薩斯癌癥預(yù)防和研究所（CPRIT）提供部分資助，在52例接受先前治療后病情發(fā)生首次或二次復(fù)發(fā)但復(fù)發(fā)時(shí)腫瘤未切除的rGBM患者中開(kāi)展，旨在評(píng)估MDNA55的療效和安全性。研究中，MNDA55通過(guò)一種名為增強(qiáng)對(duì)流輸送（CED）的微創(chuàng)技術(shù)直接一次注入腫瘤內(nèi)。共27例患者被納入MDNA55低劑量組，接受1.5mg/mL或3.0mg/mL濃度的MDNA注射，中位治療劑量為88μg。納入該研究第二部分的患者給予了更高劑量的MDNA55治療（濃度至少為6mg/mL，但劑量不超過(guò)已確定的耐受劑量[MTD]240mg），目前該部分研究正在進(jìn)行中，至少12例患者安全治療至今。
來(lái)自低劑量隊(duì)列的結(jié)果顯示，MDNA55單次治療獲得了非常積極的療效數(shù)據(jù)，中位總生存（OS）期為9.8個(gè)月，6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月OS率分別為89%、58%和47%。這一療效數(shù)據(jù)大大超過(guò)了已批準(zhǔn)治療rGBM的藥物安維?。ˋvastin）和洛莫司汀（Lomustine）。根據(jù)2014年發(fā)表于《柳葉刀腫瘤學(xué)》上的隨機(jī)對(duì)照II期臨床研究BELO B的數(shù)據(jù)，Avastin和洛莫司汀治療rGBM的中位OS均為8.0個(gè)月，6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月的總生存率分別為62%、38%、26%和65%、43%、30%。相比之下，MDNA55在6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月OS率比Avastin高44%-81%，比洛莫司汀高出35%-57%。
此外，針對(duì)每例患者開(kāi)展的治療后核磁共振成像（MRI）初步復(fù)查結(jié)果顯示，在26例可評(píng)估的低劑量MDNA55治療患者中，有11例患者腫瘤縮小或穩(wěn)定至少8周，對(duì)應(yīng)的疾病控制率為42%。
Medicenna公司總裁兼首席執(zhí)行官Fahar Merchant博士表示，“今天的數(shù)據(jù)非常令人鼓舞，特別是對(duì)rGBM患者群體而言。雖然這些結(jié)果是初步的，但MDNA55在這類極具侵襲性和難以治療的癌癥患者群體中表現(xiàn)出可觀生存獲益的能力極為罕見(jiàn)。如果最終數(shù)據(jù)與這些結(jié)果一致，那么MDNA55將能夠?yàn)镚BM患者及其家屬提供新的希望。到目前為止，我們已經(jīng)晚了75%的患者招募工作，預(yù)計(jì)將在2019年初完成招募，在2019年年中報(bào)告頂線數(shù)據(jù)，隨后將于美國(guó)FDA進(jìn)行II期臨床結(jié)束會(huì)議（EOP2）。目前，Medicenna公司也正在探索將MDNA55用于新診GBM患者，因?yàn)檫@些患者通常表現(xiàn)出更強(qiáng)的免疫系統(tǒng)，并且可能會(huì)獲得更大的治療受益。”
Medicenna臨床開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人Martin Bexon表示，“入組該項(xiàng)研究的所有患者都患有積極活躍的進(jìn)展性疾病，并且預(yù)后期望不佳。在僅用MDNA55進(jìn)行一次治療后，初步結(jié)果顯示，超過(guò)40%的患者顯示出腫瘤縮小、減緩或停止進(jìn)展的臨床意義的受益。在該研究中觀察到的低劑量水平療效的生物學(xué)活性跡象可能表明，目前正在測(cè)試的較高劑量MDNA55可能為rGBM患者提供額外的治療受益，正如早期研究所示。”
對(duì)迄今為止包括高劑量隊(duì)列在內(nèi)的安全數(shù)據(jù)的審查表明，MDNA55的安全概況與之前的研究沒(méi)有變化，沒(méi)有檢測(cè)到全身**，也沒(méi)有藥物相關(guān)死亡。正如所預(yù)期的，治療相關(guān)的不良事件主要是GBM所特有的先前已存在的神經(jīng)系統(tǒng)缺損特征的加重，并且通常通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)措施來(lái)管理。
rGBM是最常見(jiàn)也是最致命類型的腦部癌癥。MDNA55是一種新型、首創(chuàng)IL-4增強(qiáng)型細(xì)胞因子（IL4-EC），專門(mén)靶向IL-4受體（IL-4R）。IL4R在20種不同的癌癥、癌癥干細(xì)胞、以及腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫抑制細(xì)胞過(guò)度表達(dá)。MDNA55是一種將環(huán)狀序列改變的IL-4（cpIL-4）通過(guò)基因工程與細(xì)菌假單胞菌外毒素A（PE）催化結(jié)構(gòu)域融合為一體的融合蛋白。
作為一種靶向性的“分子特洛伊木馬”，MDNA55被設(shè)計(jì)為外毒素，僅在受體介導(dǎo)的經(jīng)由IL-4/IL-4R軸的內(nèi)吞作用之后在靶細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中發(fā)揮活性作用。MDNA55不僅具有清除腫瘤的潛力，還具有消除免疫系統(tǒng)對(duì)癌癥的忽略作用，從而改變大多數(shù)癌癥患者的治療模式。監(jiān)管方面，MDNA55之前已獲得了美國(guó)FDA的快速通道地位和孤兒藥資格，并且獲得了歐盟EMA的孤兒藥資格。
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