【新聞事件】：今天吉利德宣布將以5000萬美元首付、總值可達(dá)17億美元與合成致死平臺(tái)企業(yè)Tango達(dá)成合作意向。Tango將負(fù)責(zé)尋找和確證靶點(diǎn)，而吉利德將獲得最多5個(gè)合作項(xiàng)目的全球權(quán)益。但這個(gè)合作不包括Tango現(xiàn)在的最領(lǐng)先主打產(chǎn)品，另外Tango還有兩個(gè)產(chǎn)品在美國市場(chǎng)的共同開發(fā)權(quán)益。
【藥源解析】：Tango是Thirdrock支持的生物技術(shù)公司，去年獲得5500萬美元A輪支持，核心技術(shù)是通過CRISPR敲除基因?qū)ふ液铣芍滤琅鋵?duì)。美國有句俗語叫it takes two to tango，公司名字估計(jì)來自于此。合成致死是個(gè)非常古老的概念，最早來自蝴蝶基因研究顯示父母各缺失一個(gè)基因不影響生存、但同時(shí)繼承兩個(gè)變異基因的后代無法生存。這個(gè)概念后來擴(kuò)大到腫瘤，有些腫瘤很難被殺死可能是需要同時(shí)失去兩個(gè)基因才能死亡、或被免疫系統(tǒng)清除。這個(gè)原則已經(jīng)通過PARP抑制劑在BRCA變異人群的療效得到概念驗(yàn)證，但系統(tǒng)尋找合成致死配對(duì)進(jìn)展緩慢。現(xiàn)在已知人體細(xì)胞約有2000基因?qū)ι嬷陵P(guān)重要，但有多少腫瘤合成致死配對(duì)現(xiàn)在未知。
以前一個(gè)主要障礙是缺少大規(guī)模選擇性敲除基因的技術(shù)。siRNA曾經(jīng)是主要工具，但RNA不能完全敲除基因、選擇性也沒有預(yù)想的高。最近CRISPR技術(shù)的出現(xiàn)有望徹底改變這個(gè)局面，Tango的創(chuàng)始人包括MIT的CRISPR專家Tim Lu和前一陣因COI問題從Sloan辭職的腫瘤大佬Jose Baselga。吉利德關(guān)心的是免疫療法組合，即哪些基因被抑制后可以增加免疫療法的敏感性。吉利德雖然從Kite收購了CAR-T藥物，但目前沒有PD-1藥物，所以這個(gè)合作也可能催生一個(gè)PD-1收購。當(dāng)然他們也可能開始完全不同的方向，如尋找哪些基因可以幫助RAS變異腫瘤免疫逃逸。
腫瘤到了惡性階段通常不止一個(gè)基因出了問題，所以單靶點(diǎn)藥物除了格力維這樣個(gè)別例子療效都有限，PD-1藥物可以算一個(gè)極端例子。腫瘤或者需要聯(lián)合治療或者需要多靶點(diǎn)藥物。合成致死雖然是靶向兩個(gè)蛋白，但與選擇性差的多靶點(diǎn)藥物還是有區(qū)別。前者依靠兩個(gè)蛋白其中之一在基因水平變異，所以這個(gè)靶點(diǎn)的變化選擇性很高，而多靶點(diǎn)藥物通常對(duì)兩個(gè)靶點(diǎn)的同族蛋白選擇性都較差。當(dāng)然這本身不一定是壞事，但令篩選、評(píng)價(jià)、和開發(fā)更加復(fù)雜。多靶點(diǎn)藥物的優(yōu)勢(shì)是不容易耐藥、如同吞下氰 化 鉀對(duì)頭部開一槍后從懸崖跳下，根本沒有耐藥機(jī)會(huì)，但問題是現(xiàn)在的技術(shù)難以找到只對(duì)腫瘤生存重要的靶點(diǎn)而不影響正常細(xì)胞?，F(xiàn)在一個(gè)在RNA水平靶向多個(gè)蛋白的技術(shù)是miRNA，有些**miRNA可以敲低多數(shù)腫瘤生存基因而對(duì)正常細(xì)胞影響較小，是個(gè)值得關(guān)注的方向。
選擇性一直是腫瘤藥物的核心問題，雖然早期療法很不精準(zhǔn)但即使廣譜細(xì)胞毒 藥物對(duì)不同腫瘤的治療窗口也不同、也有適用人群。后來靶向療法、生物標(biāo)記技術(shù)的出現(xiàn)令尋找安全、敏感人群更加科學(xué)化，現(xiàn)在已有高度精準(zhǔn)的泛組織抗癌藥上市或接近上市（如TRK、RET抑制劑）。靶向遞送也在一定程度上增加了治療窗口。合成致死理論上可能更精準(zhǔn)、因?yàn)槊舾腥巳菏菧?zhǔn)確定義的；治療窗口也可能更大，因?yàn)橹挥型瑫r(shí)失去兩個(gè)基因才會(huì)產(chǎn)生**。這如同兩條有無數(shù)點(diǎn)的直線相交只有一點(diǎn)，所以如果AB是合成致死配對(duì)即使靶向蛋白A的藥物選擇性不高也不會(huì)對(duì)沒有缺失蛋白B的正常細(xì)胞產(chǎn)生**。當(dāng)然硬幣的反面是耐藥可能也更加容易，因?yàn)橹灰渲幸粋€(gè)蛋白功能得到補(bǔ)償即可以產(chǎn)生耐藥。但因合成致死策略理論上更具精準(zhǔn)性和安全性，也令很多難成藥靶點(diǎn)如RAS、p53可以被間接靶向。CRISPR技術(shù)的出現(xiàn)令大規(guī)模尋找合成致死配對(duì)成為可能，這是個(gè)值得投入的方向。
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