免疫療法領(lǐng)域再現(xiàn)突破：發(fā)現(xiàn)阻斷癌癥“免疫抑制”新方法

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來源：生物探索

2018-10-31

本月初，備受矚目的2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎頒給了顛覆癌癥治療的免疫療法，而科學(xué)家們在這一領(lǐng)域的探索并未停止。上周，比利時的一個研究團隊在《Science》雜志上發(fā)表了最新成果，找到了阻斷癌癥“免疫抑制”的全新方法！

在10月25日發(fā)表的題為《Structural basis of latent TGF-β1 presentation and activation by GARP on human regulatory T cells》的論文中，研究人員闡明了抑制免疫反應(yīng)的細胞中一組蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。同時，研究還發(fā)現(xiàn)了一種能夠阻斷這些蛋白質(zhì)互相作用及其誘導(dǎo)的免疫抑制（immunosuppression，癌細胞“自保”的一種機制）反應(yīng)的抗體藥物。該抗體能夠在癌癥患者中刺激對抗腫瘤細胞的免疫力，從而觸發(fā)免疫細胞攻擊腫瘤，發(fā)揮抗癌作用。

調(diào)節(jié)性T淋巴細胞（regulatory T lymphocytes，Tregs）是一種免疫抑制細胞，通常的作用是抵消過度的免疫反應(yīng)，預(yù)防自身免疫性疾病。然而，在癌癥患者中，Tregs卻是有害的：抑制對抗腫瘤細胞的免疫反應(yīng)。具體來說，Tregs是通過產(chǎn)生一種名為TGF-β的蛋白質(zhì)來發(fā)揮作用。該蛋白質(zhì)會將抑制信號傳遞給鄰近的免疫細胞，特別是癌癥患者中那些被認為能夠摧毀腫瘤的免疫細胞。

Tregs產(chǎn)生TGF-β的方式是復(fù)雜的。3年前，de Duve研究所的Sophie Lucas教授及其團隊發(fā)現(xiàn)，TGF-β是通過Treg表面上一種名為GARP的蛋白質(zhì)釋放出去的。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，用特定的抗體能夠阻斷GARP釋放TGF-β。那么，GARP是如何調(diào)節(jié)TGF-β產(chǎn)生的？抗體又是如何阻斷TGF-β釋放的呢？

為了解決這些問題，Sophie Lucas與根特大學(xué)的Savvas Savvides教授團隊建立了合作，以期弄清由GARP和TGF-β組成的蛋白質(zhì)復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)。

具體來說，研究人員使用了X射線晶體學(xué)，這種方法被用于研究分子結(jié)構(gòu)已有一個多世紀了。然而，他們面臨的實際問題是，無法輕易獲得GARP和TGF-β蛋白質(zhì)復(fù)合物的晶體。如何解決這一問題呢？科學(xué)家們決定使用一種阻斷性抗體來穩(wěn)定復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，這種方法不僅有助于產(chǎn)生適合用于結(jié)構(gòu)測定的合適晶體，還能夠提供治療性抗體如何發(fā)揮作用的細節(jié)。

最終，研究人員發(fā)現(xiàn)，GARP就像一個馬蹄鐵，TGF-β“跨坐”（straddled）在上面。而抗體片段是結(jié)合在TGF-β和GARP兩個蛋白上的。它的作用似乎是將TGF-β和GARP兩個分子黏在一起，以確保當其它分子想將它們分開時，TGF-β不會被“拉走”（即，釋放出來），從而阻止TGF-β釋放幫助腫瘤生長的抑制信息。

Sophie Lucas教授說：“弄清GARP-TGF-β-抗體這一復(fù)合物的結(jié)構(gòu)展示了阻斷TGF-β活性的可能性。未來，科學(xué)家們有望基于這一發(fā)現(xiàn)，設(shè)計出一種精確的方法來治療與TGF-β或Treg活性相關(guān)的疾病，尤其是用于癌癥治療的免疫療法。”

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