苯并呋喃在藥物中的應(yīng)用

       苯并呋喃，也稱(chēng)為香豆酮、氧茚、β-苯并呋喃，是一個(gè)雜環(huán)芳香有機(jī)化合物。苯并呋喃是由稠合的雜環(huán)化合物組成的，它是許多相關(guān)化合物的“母體”。苯并呋喃類(lèi)衍生物是一類(lèi)重要的雜環(huán)化合物，具有非常廣泛的生物作用，如抗菌，抗腫瘤和抗炎等[1]。

       我們使用藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行苯并呋喃結(jié)構(gòu)的子結(jié)構(gòu)檢索得到131個(gè)臨床階段及以上的化合物。其中上市藥物有49個(gè)，NDA申請(qǐng)的1個(gè)，臨床三期9個(gè)，臨床二期43個(gè)，臨床一期27個(gè)，臨床前1個(gè)，撤市1個(gè)。

       由于篇幅有限本文僅對(duì)上市藥物進(jìn)行進(jìn)一步展開(kāi)描述，在藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)中有49個(gè)上市藥物數(shù)據(jù)（如下圖所示），它包含1個(gè)復(fù)方和48個(gè)化藥單藥，48個(gè)單藥中包括3個(gè)2009年上市的，2017年、2008年和1995年上市的各2個(gè)。2018年、2016年、2014年、2011年、2005年、2004年以及1998年各一個(gè)，1995年之前的33個(gè)。

       1.抗腫瘤藥物

       癌癥仍然是世界上最難治療的疾病之一。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布（里昂/日內(nèi)瓦，2013年12月12日）最新全球癌癥發(fā)病率，死亡率和患病率的數(shù)據(jù)。根據(jù)IARC在線數(shù)據(jù)庫(kù)的新版本GLOBOCAN2012顯示，2012年大約有1410萬(wàn)新發(fā)癌癥病例和820萬(wàn)癌癥相關(guān)死亡。雖然現(xiàn)在已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了多種抗癌藥物，但是，仍然有許多癌癥沒(méi)辦法徹底消除。尋找新的有效抗癌藥物仍然迫切。因此，發(fā)展新型抗癌藥物和更有效的治療方法癌癥的策略很重要[2]。以下列出了以苯并呋喃為藥效基團(tuán)的上市的抗腫瘤藥物呋喹替尼。呋喹替尼于2018年9月5號(hào)剛剛獲CFDA批準(zhǔn)上市，它由和記黃埔醫(yī)藥研發(fā)，用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌[3]。目前數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的苯并呋喃類(lèi)抗腫瘤藥物共計(jì)15個(gè)，上市的僅呋喹替尼一個(gè)。

       2.心腦血管藥物

       心腦血管疾病是心臟血管和腦血管疾病的統(tǒng)稱(chēng)，泛指由于高脂血癥、血液黏稠、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓等所導(dǎo)致的心臟、大腦及全身組織發(fā)生的缺血性或出血性疾病。心腦血管疾病是一種嚴(yán)重威脅人類(lèi)，特別是50歲以上中老年人健康的常見(jiàn)病，由于現(xiàn)代人生活水平的提升，過(guò)度飲酒、大量抽煙、油炸事物等高脂蛋白食物的大量攝入，不僅使得體內(nèi)脂類(lèi)物質(zhì)的逐漸聚集，增加了血液粘稠度，最終導(dǎo)致的動(dòng)漫粥樣硬化。而大量的飲酒和抽煙極易引起心腦血管痙攣和肝硬化等，大大增加了心腦血管疾病的發(fā)病幾率[4]。心腦血管也呈年輕化發(fā)展趨勢(shì)甚至二十幾歲就有輕微病癥，即使以目前各種先進(jìn)、完善的治療手段，仍有超過(guò)50%的腦血管意外幸存者生活不能完全自理！全世界每年有高達(dá)1500萬(wàn)人死于心腦血管疾病，居各種死因首位。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)心腦血管疾病患者已經(jīng)超過(guò)2.9億人！心腦血管疾病是心血管疾病和腦血管疾病的統(tǒng)稱(chēng)，其中發(fā)生在心臟動(dòng)脈血管的疾病稱(chēng)為心血管疾病，主要有：冠心病、心肌梗死、高血壓等。發(fā)生在腦動(dòng)脈血管的疾病稱(chēng)為腦血管疾病，主要有：腦出血、腦血栓、腦栓塞等。

       3.神經(jīng)系統(tǒng)藥物

       神經(jīng)系統(tǒng)疾病是指發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)、植物神經(jīng)系統(tǒng)的以感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、意識(shí)、植物神經(jīng)功能障礙為主要表現(xiàn)的疾病，又稱(chēng)神經(jīng)病。神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀也是五花八門(mén)。常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病有癥狀有頭痛、頭暈、睡眠不正常、震顫、行走不穩(wěn)定、下膠癱瘓、半身不遂、肢體麻木、抽風(fēng)、昏迷、大小便不能自己控制、肌肉萎縮以及無(wú)力等均是最常見(jiàn)的表現(xiàn)。概括地說(shuō)，可以將癥狀分為兩類(lèi)：一類(lèi)是刺激癥狀，表現(xiàn)為疼痛、麻木；另一類(lèi)是破壞癥狀，表現(xiàn)為癱瘓。當(dāng)然，有些神經(jīng)病患者也可以表現(xiàn)出一定程度的**失常，但這種**失常和**病人的**失常有所不同，醫(yī)生根據(jù)癥狀、檢查以及各種化驗(yàn)等可以把這兩者區(qū)別開(kāi)來(lái)[6]。

       近年來(lái)由于認(rèn)知功能障礙等退行性病變不斷被認(rèn)識(shí)和重視，以及人們對(duì)生存質(zhì)量的關(guān)注，該領(lǐng)域醫(yī)藥市場(chǎng)潛力不容忽視。

       4.抗感染類(lèi)藥物

       抗感染藥物是指具有殺滅或抑制各種病原微生物的作用，可以口服、肌肉注射、靜脈注射等全身應(yīng)用的各種抗生素、磺胺藥和其他化學(xué)合成藥?？垢腥舅幬锸悄壳皣?guó)內(nèi)外臨床應(yīng)用較為廣泛的一大類(lèi)藥物,在整個(gè)藥品市場(chǎng)中一直占有較大的份額，據(jù)資料記載：抗感染藥物的銷(xiāo)售額所占比例美洲為31%，歐洲為27%，非洲和大洋洲合占11%.美國(guó)抗感染藥物的使用情況是頭孢菌素獨(dú)占鰲頭，占45%，其次是青霉素占15%，再次是喹諾酮類(lèi)占12%，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)居第四，占6%，但有上升趨勢(shì)，四環(huán)素類(lèi)的四環(huán)素、土霉素等和氨基糖苷類(lèi)中的卡那霉素、大觀霉素在發(fā)達(dá)國(guó)家已基本不用，在一些發(fā)展中國(guó)家市場(chǎng)也逐漸縮小[7]。隨著抗菌藥的大量使用，細(xì)菌耐藥性在全球范圍內(nèi)迅速上升。

       近年來(lái)，多重耐藥菌（MDR）、廣泛耐藥菌（XDR）、泛耐藥菌（PDR）不斷出現(xiàn)，給全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域和臨床醫(yī)學(xué)帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。細(xì)菌的耐藥性與抗菌藥物之間角斗是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，新興感染和再度感染已成為威脅人類(lèi)健康的嚴(yán)重問(wèn)題。面對(duì)這一嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，人們不僅要積極不斷研發(fā)新抗生素，更重要的是制定抗生素管理法。精準(zhǔn)治療、差異化治療的推進(jìn)，將逐漸加快靶向抗生素的發(fā)展。

       5.呼吸系統(tǒng)藥物

       呼吸系統(tǒng)是人體重要的生理屏障，與外環(huán)境接觸最密切。由于呼吸道與外界相通，在呼吸過(guò)程中，外界環(huán)境中的有機(jī)或無(wú)機(jī)粉塵，包括各種病原微生物、蛋白變應(yīng)原、塵粒及有害氣體等，皆可進(jìn)入呼吸道和肺引起多種疾病，其中以肺部感染最為常見(jiàn)，原發(fā)性感染以病毒感染多見(jiàn)[9]。呼吸系統(tǒng)疾病是一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，主要病變?cè)跉夤堋⒅夤?、肺部及胸腔，病變輕者多咳嗽、胸痛、呼吸受影響，重者呼吸困難、缺氧，甚至呼吸衰竭而致死。急慢性支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）及肺源性心臟病等均是呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)病,雖然其發(fā)病原因不同,但共同癥狀均表現(xiàn)為咳嗽、咳痰及喘息等[10]。

       國(guó)內(nèi)呼吸系統(tǒng)用藥市場(chǎng)主要由抗哮喘藥、祛痰藥、鎮(zhèn)咳藥、感冒藥、慢性阻塞性肺病用藥、呼吸興奮藥和其它呼吸類(lèi)藥物構(gòu)成。目前，呼吸系統(tǒng)用藥整體市場(chǎng)容量逐年增加，且上升速度超過(guò)醫(yī)藥行業(yè)增速。

       6.**障礙藥物

       **障礙指的是大腦機(jī)能活動(dòng)發(fā)生紊亂，導(dǎo)致認(rèn)知、情感、行為和意志等**活動(dòng)不同程度障礙的總稱(chēng)。**障礙性疾病的主要表現(xiàn)為異常性的**活動(dòng)以及行為的出現(xiàn)，主要疾病種類(lèi)包括躁狂癥、**分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、雙向情感障礙等。近年來(lái)，隨著生活方式的改變，社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)不斷激勵(lì)，從而使此類(lèi)疾病的發(fā)病人數(shù)出現(xiàn)不斷上升趨勢(shì)，加重了患者家庭以及社會(huì)的負(fù)擔(dān)。**障礙性疾病的主要治療方法為藥物治療，藥物治療的幾大種類(lèi)包括抗躁狂藥、抗**病藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥等。因此，合理應(yīng)用藥物對(duì)**障礙疾病患者進(jìn)行治療，是改善其癥狀的關(guān)鍵。

       7.皮膚病藥物

       皮膚?。╠ermatosis）是發(fā)生在皮膚和皮膚附屬器官疾病的總稱(chēng)。皮膚是人體的器官，它與身體的其他器官組織一起參與整個(gè)機(jī)體的代謝、吸收、分泌排泄，調(diào)節(jié)體溫的活動(dòng)。皮膚還有保護(hù)、感覺(jué)、參與免疫等生理功能，對(duì)于機(jī)體的健康起著重要作用。引起皮膚病的原因很多，比如感染因素引起的皮膚病，如麻風(fēng)、疥瘡、真菌病、皮膚細(xì)菌感染等常常有一定的傳染性，不但影響身體健康，而且引起恐慌與社會(huì)歧視，但是隨著人們生活水平的提高和科學(xué)技術(shù)進(jìn)步，麻風(fēng)等傳染病在全世界已經(jīng)得到明顯控制。其他引起皮膚病的內(nèi)外在因素，如機(jī)械性、物理性、化學(xué)性、生物性、內(nèi)分泌性、免疫性等。

       8.消化系統(tǒng)藥物

       消化系統(tǒng)疾病是多發(fā)生在食管、胃、腸、刖、膽、胰、以及腹膜、腸系膜、網(wǎng)膜等臟器的疾病,臨床表現(xiàn)除消化系統(tǒng)本身癥狀及體征外，也常伴有其他系統(tǒng)或全身性癥狀。消化系統(tǒng)疾病常見(jiàn)的病因感染、物理化學(xué)因素、神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)、營(yíng)養(yǎng)缺乏、代謝紊亂、吸收障礙、變態(tài)反應(yīng)、腫瘤、外傷、先天畸形和遺傳。癥狀多表現(xiàn)為吞咽困難、噯氣與反酸、噯氣與反酸、腹瀉、便秘、腹部包塊、里急后重、黃疸、嘔血、黑糞以及腹痛等。

       消化系統(tǒng)疾病的治療藥物是目前臨床最常用的藥物之一，包括抗消化性潰瘍藥、助消化藥、止吐藥、瀉藥、止瀉藥等。

       9.泌尿生殖系統(tǒng)藥物

       近年來(lái)，兩性泌尿生殖系統(tǒng)感染性疾病的發(fā)病率逐年升高，對(duì)兩性健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。常見(jiàn)癥狀有排尿異常、尿液改變、腫塊、疼痛、性功能異常。多表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛、尿不盡、尿滴白、夜尿頻多、尿道紅腫等癥，嚴(yán)重?cái)_亂了人們的健康生活。如果不及時(shí)診治，導(dǎo)致疾病在體內(nèi)擴(kuò)散，危害身體健康。

      10.眼部疾病藥物

   眼部疾病是眼部所有組成部分發(fā)生疾病總稱(chēng)，包括了眼瞼病、淚器病、結(jié)膜病、角膜病、鞏膜病、葡萄膜疾病、白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜疾病、視路疾病、眼眶疾病、眼外傷、眼的屈光、眼外肌病、眼部腫瘤等。

     眼睛是人體一個(gè)非常重要的器官，眼用制劑是專(zhuān)門(mén)用于預(yù)防、診斷、檢查和治療眼部疾病的無(wú)菌制劑，常用劑型有滴眼劑、眼膏劑、洗眼劑、注射劑及其他新型眼部給藥系統(tǒng)等。