銀屑病生物制劑開發(fā)進(jìn)展：10款上市 8種臨床II/III期

熱門推薦：上市 , 銀屑病 , 生物制劑 ,

來源：新浪醫(yī)藥新聞

2018-10-31

大量新上市用于中重度斑塊狀銀屑病的生物制劑看似治療選擇很多，但這些藥物的治療定位或療效安全性優(yōu)劣勢比較，當(dāng)生物制劑達(dá)到治療終點(diǎn)即皮膚完全清潔多久后停藥還能保持療效等，這些問題還需要繼續(xù)更多大型頭對頭臨床和真實(shí)世界研究來解答。

銀屑?。≒soriasis）是一種常見的、慢性的、非傳染性的、疼痛的、毀容的、致殘的疾病的免疫炎癥性疾病。通常發(fā)于皮膚和指甲，并伴隨一系列合并癥。皮膚損傷位于局部或全身，對稱居多，邊界清晰，紅疹和斑塊，通常覆蓋白色或銀色的鱗片，還經(jīng)常引起瘙癢和刺痛。

銀屑病發(fā)病率高，并且10-30％的患者中伴有銀屑病關(guān)節(jié)炎，還與2型糖尿病，非酒精性脂肪肝，心血管疾病，代謝綜合征等相關(guān)。于此同時(shí)，社會(huì)的偏見，治療的花費(fèi)，時(shí)間成本，和銀屑病患者面臨毀容、殘疾和勞動(dòng)力喪失等困境，還容易容易造成焦慮和抑郁。

全球多達(dá)1.25億人患有銀屑病，全球發(fā)病率國家看，最常見于北歐、澳洲人群，東亞人群中較少，中國約有600萬患者。

1、病因復(fù) 雜

銀屑病包括四大類型，分別是：

尋常型（斑塊型，點(diǎn)滴型和反向型），

膿皰型，

紅皮病型，

關(guān)節(jié)病型，

其中斑塊型占銀屑病患者90%以上。

銀屑病病因復(fù)雜，目前認(rèn)為主要是由于T細(xì)胞失調(diào)，使得角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖和角質(zhì)形成細(xì)胞末端分化改變，導(dǎo)致較少粘附的角質(zhì)層和牛皮癬的特征性斑塊。遺傳和環(huán)境因素都會(huì)誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子（TNF），其進(jìn)一步激活樹突細(xì)胞（DC）?；罨腄C產(chǎn)生白介素IL-23，引起輔助性T細(xì)胞（TH17）分化。 TH17細(xì)胞分泌IL-17A，使得銀屑病皮膚改變。因此TNF-α、IL-23和IL-17A被認(rèn)為是中重度斑塊狀銀屑病治療的關(guān)鍵靶標(biāo)。

2、針對中重度斑塊狀銀屑病的生物制劑

在銀屑病中，量化疾病嚴(yán)重程度對于選擇合適的療法以及評估對治療的反應(yīng)至關(guān)重要，其中主要的臨床研究終點(diǎn)包括：PASI 75, 90或100的反應(yīng)和sPGA/ IGA 評分位 0 或1。

銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）是基于各個(gè)部分體表面積皮膚發(fā)紅、鱗屑和厚度的客觀測量皮膚病變的改善。PASI 75是與基線PASI相比提高了75％，例如基線PASI評分為20分的患者，其PASI評分改善至5分或更低，被認(rèn)為是PASI 75反應(yīng)者。對于一線常規(guī)全身治療（如甲氨蝶呤）的PASI 75為35-40％。近年來生物制劑的迅速發(fā)展，不僅PASI 75應(yīng)答增加，還采用更為嚴(yán)格的PASI 90和PASI 100反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)，即基線銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)的緩解率改善90％以上和，這也是銀屑病治療突破性的改變之一。

醫(yī)生靜態(tài)總體評估（sPGA）/ IGA（調(diào)查員全球評估）評分達(dá)到了0（治愈）或1（幾乎治愈，最輕微的疾病級別）表示藥物有療效。有時(shí)也使用相對醫(yī)生總體評估（Relative Physician's Global Assessment，rPGA)，其中相對于基線為1（100％治愈），2（優(yōu)秀; 75％-99％治愈），數(shù)字越大表明患者對藥物無應(yīng)答。

TNF-α抑制劑，第一代針對中重度銀屑病開發(fā)的并顯示出優(yōu)于常規(guī)免疫抑制劑的功效的生物制劑。然而一些患者對這些藥物無應(yīng)答或者隨著時(shí)間的推移無應(yīng)答，或者對這些藥物的使用不耐受/禁忌。這導(dǎo)致了對其他疾病途徑和更具體目標(biāo)的研究，最終促進(jìn)非選擇性和選擇性IL-23和IL-17抑制劑的開發(fā)。

從機(jī)制上看，靶向TH17細(xì)胞通路上游的p19亞基的IL-23選擇性抑制劑安全性方面優(yōu)于高效IL-17抑制劑的，因其能降低IL-17抑制劑帶來的炎性腸病的惡化或念珠菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)選擇性 IL-23抑制劑仍具有IL-12依賴性級聯(lián)功能，這使得降低皮膚中IL-17A生產(chǎn)的的T細(xì)胞，并通過產(chǎn)生干擾素-γ和IL-10促進(jìn)抗炎作用，這使得IL-23選擇性抑制劑優(yōu)于非選擇性抑制劑。

3、PASI 90, PASI 100應(yīng)答比例提高是未來治療的標(biāo)準(zhǔn)

除了靶點(diǎn)的不斷發(fā)展，臨床指標(biāo)也在提高，在2004年首個(gè)用于治療銀屑病的生物制劑依那西普的PASI 75在3個(gè)月時(shí)為47％，相較于當(dāng)時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)治療有顯著改善而被批準(zhǔn)。而從最近批準(zhǔn)的Guselkumab和Brodalumab來看，Guselkumab在第16周分別在91％和70％的患者中實(shí)現(xiàn)了PASI 75和PASI 90。第48周的Brodalumab分別在88％，44％和80％的患者中持續(xù)PASI 75，PASI 100和sPGA為0或1，這也為未來的治療設(shè)定了很高的標(biāo)準(zhǔn)。

艾伯維通過Adalimumab——第三個(gè)被美國FDA批準(zhǔn)用于銀屑病的TNF抑制劑，進(jìn)入U(xiǎn)C市場，盡管經(jīng)歷了Briakinumab的停止開發(fā)，在申請上市狀態(tài)的艾伯維的Risankizumab PASI 75，PASI 90和PASI 100在第16周分別達(dá)到89％，75％和51％的患者，同時(shí)81％和60％的患者能在1年后達(dá)到PASI 90和PASI 100，基于這一標(biāo)準(zhǔn)，Risankizumab的功效優(yōu)于迄今批準(zhǔn)的所有生物療法。

強(qiáng)生通過Infliximab開創(chuàng)了銀屑病市場，自然不愿意在2014年專利失效后放棄。兩個(gè)抗IL-23抑制劑，Ustekinumab每12周注射的用藥方便上相對于同類藥物更方便，在NAVIGATE研究中，Guselkumab主要針對Ustekinumab治療效果不佳者，治療28周實(shí)現(xiàn)皮膚完全清潔或接近完全清潔的患者比例能從原先的14%提高到31%。

盡管諾華沒有占領(lǐng)進(jìn)入銀屑病的先機(jī)，但I(xiàn)II期試驗(yàn)顯示，Secukinumab比強(qiáng)生的Ustekinumab用于中重度斑塊銀屑病患者優(yōu)效，但在用藥方便上略顯劣勢，Secukinumab需要每4周注射。

如果這篇文章侵犯了您的權(quán)利，請聯(lián)系我們。