液體活檢新方向？NIPT技術(shù)奠基人Stephen Quake新作上線

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來(lái)源：測(cè)序中國(guó)

2018-10-26

全文從血漿游離DNA（cfDNA）的全基因組范圍5hmC測(cè)序開(kāi)始，直接得到了關(guān)于胰腺癌的診斷模型。無(wú)論從實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)（沒(méi)有從組織樣品選取或者過(guò)濾標(biāo)志物）還是建模方式（最樸素的線性回歸）都堪稱是極簡(jiǎn)風(fēng)格。

9月20日，bioRxiv上線了美國(guó)科學(xué)院院士Stephen Quake的一篇關(guān)于利用二代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)胰腺癌的新文章[1]。很多小伙伴也許對(duì)于bioRxiv還不熟悉，bioRxiv是Cold Spring Harbor Laboratory運(yùn)行的一個(gè)線上免費(fèi)預(yù)印本服務(wù)，也就是說(shuō)文章作者可以第一時(shí)間在線上提交自己的論文，而文章并沒(méi)有接受同行評(píng)議與編輯。這種形式在數(shù)學(xué)、物理等領(lǐng)域已經(jīng)成為了主流，就是著名的arXiv。

Stephen Quake教授名聲鵲起于微流控技術(shù)，發(fā)明了許多生物學(xué)測(cè)量工具，包括新的DNA測(cè)序技術(shù)，其對(duì)于技術(shù)的有效轉(zhuǎn)化使其成為了硅谷著名的發(fā)明家、創(chuàng)業(yè)家。最為著名的，Quake教授發(fā)明了針對(duì)唐氏綜合癥和其他非整倍體的非侵入性產(chǎn)前檢查技術(shù)（NIPT檢測(cè)技術(shù)）。現(xiàn)在，每年有數(shù)百萬(wàn)婦女從這種非侵入性檢查方法中受益（2013年其創(chuàng)始的NIPT檢測(cè)公司Verinata Health以3.5億美元被Illumina收購(gòu)），至今仍是NGS領(lǐng)域的產(chǎn)品巔峰。Quake教授現(xiàn)任投資規(guī)模達(dá)到6億美金的Chan Zuckerberg Biohub（陳-扎克伯格Biohub）Director，小編特意查詢了一下Stephen Quake教授最近的文章都是在bioRxiv率先提交的，也不知道是不是社交狂魔小扎要求噠。而在這篇文章中，編者注意到在署名中顯示Stephen Quake教授已經(jīng)為他的新方向成立了一家新的液體活檢公司Bluestar Genomics（https：//www.bluestargenomics.com/），而且團(tuán)隊(duì)實(shí)力雄厚，看來(lái)蓄謀已久，就讓我們來(lái)關(guān)注一下這篇文章說(shuō)了什么：

首先，當(dāng)頭一聲棒喝，Quake教授在研究一個(gè)非主流的液體活檢標(biāo)志物——cfDNA中的5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）。我們知道ctDNA的概念已經(jīng)深入人心，近兩年DNA甲基化的概念又獲得極大的發(fā)展與認(rèn)可，而對(duì)于這個(gè)新物種，編者只能說(shuō)城里人就是花樣多呀。打擊一個(gè)接著一個(gè)，Quake教授使用的測(cè)序方法也是非主流的，不同于編者熟悉的NGS平臺(tái)技術(shù)中標(biāo)配的內(nèi)切酶、連接酶、聚合酶，探針雜交，甲基化測(cè)序中的硫化處理，這篇文章中使用了一種化學(xué)標(biāo)記的測(cè)序方法（編者發(fā)現(xiàn)這個(gè)技術(shù)居然是RNA甲基化大牛何川教授首創(chuàng)的，其化學(xué)系的功底就是不一樣[2]），直接對(duì)DNA修飾進(jìn)行全基因組范圍測(cè)序，可以說(shuō)相當(dāng)暴力。

在此工具下，文章直接瞄準(zhǔn)了有“癌癥之王”之稱的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC），胰腺腫瘤的危害因蘋果喬幫主的遭遇而讓人熟知（編者科普：?jiǎn)處椭骰嫉钠鋵?shí)是惡性程度低很多的胰島細(xì)胞癌），在晚期發(fā)現(xiàn)時(shí)，5年生存率非常渺茫，所以PDAC的早期檢測(cè)毫無(wú)疑問(wèn)是癌癥檢測(cè)中的重大問(wèn)題。沒(méi)有其他的組織層面的差異性探索探索，作者單刀赴會(huì)，直接對(duì)于收集樣品的血液cfDNA中的5hmC進(jìn)行了測(cè)序，并首先對(duì)測(cè)繪圖譜的生物學(xué)特征進(jìn)行了研究。欣喜的是，這種特殊的方式竟然直接給出了胰臟與癌癥相關(guān)的基因變化（圖1），對(duì)于常見(jiàn)的液體活檢技術(shù)，在沒(méi)有組織對(duì)照的條件下直接求解與這些相關(guān)基因的關(guān)系無(wú)疑是有相當(dāng)難度的。

最后，作者直接利用這些變化基因進(jìn)行了線性回歸的建模。給出了非常不錯(cuò)的診斷效果（圖2），作者進(jìn)一步對(duì)比了之前的技術(shù)方法文章中的數(shù)據(jù)，顯示出了很好的一致性。雖然就醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)而言，本文的樣品例數(shù)明顯有待加強(qiáng)，但是對(duì)于久未有突破的胰腺癌來(lái)說(shuō)，已經(jīng)是非常好的成績(jī)了。

總之，全文從血漿游離DNA（cfDNA）的全基因組范圍5hmC測(cè)序開(kāi)始，直接得到了關(guān)于胰腺癌的診斷模型。無(wú)論從實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)（沒(méi)有從組織樣品選取或者過(guò)濾標(biāo)志物）還是建模方式（最樸素的線性回歸）都堪稱是極簡(jiǎn)風(fēng)格。

在這個(gè)紛繁復(fù)雜的液體活檢熱潮中，嚇得小編趕忙做了些功課，果然發(fā)現(xiàn)了Solexa技術(shù)發(fā)明人（即Illumina現(xiàn)行測(cè)序技術(shù)）Shankar Balasubramanian爵士的身影，其與美國(guó)科學(xué)院院士Bobby Yerramilli-Rao教授一起建立的Cambridge Epigenetix公司，已得到了Google與Sequoia Capital共同投資，同樣的利用5hmC全基因組測(cè)序進(jìn)行液活檢的應(yīng)用。看來(lái)大佬們已經(jīng)潛伏良久，但是對(duì)于5hmC本身與癌癥的關(guān)系，5hmC作為標(biāo)志物的研究基礎(chǔ)，特別是這種別致的測(cè)序方法體系相信對(duì)于小編及讀者來(lái)說(shuō)仍然非常陌生。究竟是大牛們奇異的狂想還是高屋建瓴的偉大構(gòu)想，仍然拭目以待。

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