一次治療6個(gè)月有效基因編輯療法有望治療罕見病

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來源：藥明康德

2018-10-25

日前，Intellia Therapeutics在歐洲基因和細(xì)胞療法協(xié)會（European Society of Gene and Cell Therapy ）年會上公布了使用基于CRISPR的療法來治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（transthyretin amyloidosis，ATTR）的臨床前數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，在肝臟使用CRISPR-Cas9編輯基因突變敲低TTR基因表達(dá)，可能會降低轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）水平，從而治療ATTR。該公司目前正與再生元（Regeneron）合作開發(fā)該療法。

ATTR是一種罕見病，表現(xiàn)為錯(cuò)誤折疊的TTR在體內(nèi)組織中積聚。ATTR是由TTR基因突變引起的，會導(dǎo)致異常TTR蛋白的產(chǎn)生。這些蛋白質(zhì)導(dǎo)致淀粉樣蛋白沉積的出現(xiàn)，最常見于周圍神經(jīng)系統(tǒng)，但ATTR也會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟。大多數(shù)TTR是在肝臟中產(chǎn)生的，這也使其成為疾病治療的關(guān)注目標(biāo)。長期以來，都沒有獲批的治療方法可以用于該疾病。然而就在今年，美國FDA接連批準(zhǔn)了兩種靶向TTR基因信使RNA以阻止TTR的產(chǎn)生的藥物。

此次公布的在非人靈長類動物中的數(shù)據(jù)顯示，在肝臟進(jìn)行的基因編輯與TTR蛋白減少之間存在高度相關(guān)性。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，只需在35％-40％的肝細(xì)胞中產(chǎn)生基因編輯，就可以將TTR蛋白水平降低超過60%，從而達(dá)到有治療意義的TTR蛋白水平降低。

通過脂質(zhì)納米顆粒進(jìn)行遞送的治療，可能比其他CRISPR方法更安全。數(shù)據(jù)顯示，這些動物需要5天時(shí)間將納米顆粒及其運(yùn)輸物從血液中清除。這可以消除對“傳統(tǒng)”CRISPR方法帶來的脫靶編輯的擔(dān)憂，這些方法通常使用病毒載體（比如腺相關(guān)病毒AAV）進(jìn)行遞送。雖然AAV是最先進(jìn)的CRISPR遞送方法，但它們允許Cas9酶在細(xì)胞中持續(xù)存在，并可能在治療完成后對基因組進(jìn)行編輯。

Intellia的研究還在進(jìn)行中。到目前為止，一次基因編輯療法可以使TTR水平持續(xù)下降超過六個(gè)月。這對患者和醫(yī)生來說都非常具有吸引力，因?yàn)槟壳皟煞N獲批的ATTR療法，都需要比這更頻繁地注射。

同時(shí)，Intellia對其基于納米顆粒的CRISPR系統(tǒng)有更大的計(jì)劃。它表示，隨著研究人員繼續(xù)完善這項(xiàng)技術(shù)，他們希望能為各種需要穩(wěn)定插入和表達(dá)基因的遺傳病，開發(fā)所需的治療方法。

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