靶向遞送RNA藥物進(jìn)入胰島細(xì)胞再生療法有望治療糖尿病

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來源：藥明康德

2018-10-25

糖尿病是一種日益嚴(yán)重的全球性流行病。截至2015年，全球有4億成年人受到糖尿病的影響，其中約有1億在中國。近期，阿斯利康（AstraZeneca）和Ionis Pharmaceuticals正在合作研究用反義寡核苷酸（ASO）靶向β細(xì)胞的新方法，改進(jìn)了將藥物遞送到目標(biāo)細(xì)胞的方式。這一研究已經(jīng)在體外和體內(nèi)模型中獲得早期證據(jù)，表明這種療法可能有助于恢復(fù)這些細(xì)胞的功能。論文發(fā)表在《Science Advances》上。

胰腺中的β細(xì)胞負(fù)責(zé)產(chǎn)生、儲存和釋放能調(diào)節(jié)血液中葡萄糖水平的激素——胰島素。在消化過程中，當(dāng)血糖水平開始升高時，β細(xì)胞會快速響應(yīng)，分泌一些儲存的胰島素，同時增加激素的產(chǎn)生。隨著血糖水平下降，胰腺分泌的胰島素量也隨之下降。糖尿病人體內(nèi)的胰島素?zé)o法正常調(diào)控血糖。在1型糖尿病患者中是因為β細(xì)胞受到自身免疫系統(tǒng)的攻擊和破壞；在2型糖尿病中是因為對葡萄糖反應(yīng)出現(xiàn)障礙，未能產(chǎn)生足夠胰島素以控制血糖水平，比如出現(xiàn)蛋白質(zhì)失調(diào)，導(dǎo)致胰島素分泌受損。持續(xù)的高血糖水平會導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥，如心臟病、中風(fēng)、腎衰竭、神經(jīng)病變、下肢截肢和失明。

ASO是種合成的14 - 20個核苷酸的聚合物，旨在靶向RNA并調(diào)節(jié)失調(diào)蛋白，達(dá)到恢復(fù)細(xì)胞功能的目的?？茖W(xué)家一直試圖將ASO遞送到肝臟以外的細(xì)胞中，但長久以來，讓ASO達(dá)到目標(biāo)細(xì)胞都很有挑戰(zhàn)性，因此，阿斯利康和Ionis的團(tuán)隊必須創(chuàng)造出能讓ASO進(jìn)入胰腺，從而有效調(diào)節(jié)β細(xì)胞的新方法。

為了達(dá)到這一目標(biāo)，研究者將ASO與人胰高血糖素樣肽1受體（GLP-1R）的一種配體連接在一起。人胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種由小腸細(xì)胞分泌的激素，在進(jìn)食后能促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，以加快葡萄糖代謝，同時延緩胃排空抑制食欲。GLP-1R就是這種激素的受體，在胰腺β細(xì)胞上表達(dá)。這個配體讓研究者能夠?qū)SO直接遞送到胰島細(xì)胞中，沉默那些能抑制胰島素生成的基因，從而促進(jìn)胰島素合成。

研究者在動物模型中測試了這一療法。他們在小鼠中用靜脈注射或皮下注射給藥的方式檢驗了ASO的療效。結(jié)果顯示，這兩種方法在促進(jìn)ASO遞送到β細(xì)胞的方面一樣有效。研究者給小鼠每周施用ASO或者生理鹽水作為對照組，六周后進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)ASO治療的小鼠中，那些導(dǎo)致胰島素分泌受損的蛋白水平較低。

這項研究是阿斯利康于2015年與Ionis開展的一項協(xié)議的一部分，旨在共同開發(fā)代謝、心血管和腎臟疾病的反義療法。基于這些積極結(jié)果，阿斯利康認(rèn)為ASO將有可能提供一種治療2型糖尿病的全新療法。該研究的第一作者，阿斯利康的IMED生物技術(shù)部門的團(tuán)隊負(fù)責(zé)人Carina ？mm？l？博士評價說，“我們的目標(biāo)是進(jìn)一步探索靶向遞送ASO的技術(shù)，開發(fā)恢復(fù)β細(xì)胞功能的再生性療法。”

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