百健終止vixotrigine試驗(yàn) NGF、Nav1.7研發(fā)舉步維艱

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作者：路人丙來(lái)源：美中藥源

2018-10-26

25日，百健宣布其Nav1.7離子通道阻斷劑vixotrigine在一個(gè)302坐骨神經(jīng)痛病人參與的二期臨床試驗(yàn)中未能達(dá)到臨床終點(diǎn)，將終止該產(chǎn)品在這個(gè)適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)。

新聞事件

25日，百健宣布其Nav1.7離子通道阻斷劑vixotrigine在一個(gè)302坐骨神經(jīng)痛病人參與的二期臨床試驗(yàn)中未能達(dá)到臨床終點(diǎn)，將終止該產(chǎn)品在這個(gè)適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)。同一天輝瑞和禮來(lái)宣布其NGF抗體Tanezumab在一個(gè)骨關(guān)節(jié)炎三期臨床達(dá)到所有三個(gè)一級(jí)臨床終點(diǎn)，兩個(gè)劑量的Tanezumab分別比安慰劑改善0.6和0.8點(diǎn)WOMAC疼痛指數(shù)。雖然這個(gè)試驗(yàn)達(dá)到所有終點(diǎn)，但與安慰劑比改善較小。不僅不如該產(chǎn)品以前的小型臨床數(shù)據(jù)、也不一定優(yōu)于傳統(tǒng)止痛藥。

藥源解析

NGF是現(xiàn)在最據(jù)潛力的非阿片止痛藥，用藥組只比安慰劑多5%患者達(dá)到90%緩解，確實(shí)有點(diǎn)令人失望。Tanezumab原來(lái)是輝瑞開(kāi)發(fā)、但在早期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有部分患者關(guān)節(jié)炎迅速惡化，一度被FDA叫停臨床試驗(yàn)。當(dāng)時(shí)一個(gè)解釋是這是因?yàn)橹雇葱Ч盟曰颊哌^(guò)度使用關(guān)節(jié)造成，這當(dāng)然是個(gè)樂(lè)觀的詮釋，有更不利的生物學(xué)可能性解釋這個(gè)副作用。后來(lái)輝瑞把劑量降低了4倍以規(guī)避不良反應(yīng)，這不可避免地降低了療效。

Tanezumab在2012年重新開(kāi)始臨床開(kāi)發(fā)，2013年禮來(lái)以2億美元首付、15.8億里程金獲得合作開(kāi)發(fā)權(quán)。即使降低了劑量今年7月公布的一個(gè)OA三期臨床仍有1.5%患者出現(xiàn)急性O(shè)A惡化，今天這個(gè)試驗(yàn)也有1.3%患者出現(xiàn)這個(gè)副作用。OA惡化分為兩種，其中一種極其嚴(yán)重，今天公布的數(shù)據(jù)并未說(shuō)明多少人發(fā)生了這種惡性程度較高的亞型。今年五月再生元的同類藥物fasinumab也因?yàn)镺A惡化停止了高劑量組，此前也有幾個(gè)類似藥物因治療窗口太小或難以確定而退出了這個(gè)領(lǐng)域。

Nav1.7是少數(shù)有人體基因?qū)W數(shù)據(jù)支持的止痛靶點(diǎn)，失活變異患者沒(méi)有痛感、以至于經(jīng)常受傷影響生活。但這個(gè)靶點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)卻十分困難，選擇性一直是個(gè)難題。上周羅氏也宣布終止了從Xenon收購(gòu)的同類藥物RG6029，另一個(gè)賣到梯瓦的Xenon同類藥物TV-45070遭相似命運(yùn)。Vixotrigine又名raxatrigine 、BIIB074 ，是百鍵2015年以6.75億收購(gòu)Covergence得到的產(chǎn)品。不過(guò)這個(gè)藥物作用機(jī)理復(fù)雜，曾經(jīng)認(rèn)為是Nav1.3通道阻斷劑、后又被包裝成Nav1.7阻斷劑，真實(shí)身份可能是泛離子通道阻斷劑。

嗎啡類藥物依然是止痛效果的藥物，遺憾的是其濫用導(dǎo)致太多人死亡，市場(chǎng)急需非阿片止痛藥物。疼痛是人體感知風(fēng)險(xiǎn)的重要機(jī)制、生物機(jī)理十分復(fù)雜，所以雖然止痛看似簡(jiǎn)單但幾乎是不可能任務(wù)、止痛藥是失敗率的研發(fā)領(lǐng)域。疼痛閾值偏低就不是單一疾病，加上其它疾病干擾疼痛是一類和其它慢性病類似的復(fù)雜疾病混合物。另一個(gè)重要障礙是止痛藥開(kāi)發(fā)安慰劑效應(yīng)通常很高、更邪乎的是安慰劑效應(yīng)有增加趨勢(shì)（或許因?yàn)樗幤窂V告水平越來(lái)越高），令陽(yáng)性藥物難以與安慰劑區(qū)分。今年有人發(fā)現(xiàn)可能通過(guò)fMRI預(yù)測(cè)安慰劑效應(yīng)較高人群，或許可以幫助止痛藥開(kāi)發(fā)選擇低安慰劑效應(yīng)人群。也有人提出干脆就用安慰劑止痛，因?yàn)榘参縿┐_實(shí)有生物學(xué)基礎(chǔ)。理論上可能存在患者都有安慰劑效應(yīng)的疾病，令RCT幾乎沒(méi)有可能。從這個(gè)角度講盡管Tanezumab比安慰劑改善有限、但實(shí)際使用中可能會(huì)大大改善患者生活質(zhì)量。

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