盤點(diǎn)NASH治療的新靶點(diǎn)及在研藥物

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作者：佑怡來(lái)源：CPhI制藥在線

2018-10-26

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）又稱代謝性脂肪性肝炎，是非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）比較嚴(yán)重的情況，病理變化與酒精性肝炎相似，但無(wú)過(guò)量飲酒史的臨床綜合征，好發(fā)于中年特別是超重肥胖個(gè)體，其病因與一系列代謝紊亂疾病關(guān)系密切，如糖尿病、肥胖等，主要特征是肝細(xì)胞損傷和炎癥。

　　非酒精性脂肪性肝炎（NASH）又稱代謝性脂肪性肝炎，是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）比較嚴(yán)重的情況，病理變化與酒精性肝炎相似，但無(wú)過(guò)量飲酒史的臨床綜合征，好發(fā)于中年特別是超重肥胖個(gè)體，其病因與一系列代謝紊亂疾病關(guān)系密切，如糖尿病、肥胖等，主要特征是肝細(xì)胞損傷和炎癥。肝纖維化則是伴隨肝臟損傷修復(fù)過(guò)程的生理反應(yīng)，根源在于肝損傷，如果不能阻止持續(xù)的肝損傷，則肝纖維化過(guò)程就會(huì)一直存在，而累積的肝纖維化最終會(huì)引起肝硬化。NASH和肝細(xì)胞纖維化在早期并無(wú)明顯的臨床癥狀，患者可能只是感覺(jué)到時(shí)不時(shí)的腹脹、消化不良等，當(dāng)出現(xiàn)明顯癥狀的時(shí)候，基本上已經(jīng)發(fā)展為中晚期肝硬化。其診斷目前還未有一個(gè)公認(rèn)可靠的標(biāo)準(zhǔn)，主要依賴病理切片進(jìn)行鑒定，而對(duì)于NASH的治療，仍未有對(duì)癥的藥物上市，只能通過(guò)控制體重、血脂等來(lái)穩(wěn)定病情發(fā)展。

圖1 非酒精性脂肪肝病演化

　　非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）是發(fā)達(dá)國(guó)家第一大慢性肝病及肝酶異常的首要原因，普通成年人的患病率為15%-30%，其中12%—40%為NASH，而后者10年內(nèi)肝硬化的發(fā)病率高達(dá)15%—25%，而脂肪性肝硬化患者發(fā)生原發(fā)性肝細(xì)胞癌、肝衰竭以及移植肝復(fù)發(fā)的概率為30%—40%！根據(jù)Evaluate Pharma的預(yù)測(cè)，全球NASH藥物的市場(chǎng)規(guī)模在2025年將達(dá)到400億美元，我國(guó)作為傳統(tǒng)的肝病大國(guó)，情況也不容樂(lè)觀，尤其是老齡化的發(fā)展以及生活水平的提高，非酒精性脂肪肝炎正在成為21世紀(jì)迫在眉睫的公共健康威脅。

NASH發(fā)病原因

　　NASH發(fā)病原因較為復(fù)雜，是胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝疾病，作為單純性脂肪肝發(fā)展為肝纖維化的一段病理階段，該病常見(jiàn)于II型糖尿病、高血壓、高血脂以及肥胖患者。NASH的發(fā)病機(jī)制尚未十分明確，遺傳易感性與多元代謝的相互作用可能是其主要的發(fā)病因素。最近的研究表明，NASH的發(fā)病與胰島素抵抗、氧應(yīng)激及脂質(zhì)過(guò)氧化損傷、促炎癥細(xì)胞因子、脂肪細(xì)胞因子以及線粒體功能障礙等有相關(guān)性。對(duì)于NASH，目前最有效的緩解手段是體重控制和生活習(xí)慣的調(diào)整，當(dāng)減重超過(guò)9%時(shí)，肝臟的組織學(xué)情況能夠得到明顯的改善，膳食中降低高脂高糖食物的攝入也能起到一定的效用，目前還未有針對(duì)NASH的藥物上市，因此，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、減肥是目前的治療手段。

　　隨著對(duì)NASH發(fā)病原因研究的深入，不斷有新的治療方案被提出來(lái)，各大制藥公司也開(kāi)始研發(fā)針對(duì)NASH的藥物，其中有些化合物目前已經(jīng)取得了非常好的臨床試驗(yàn)效果，隨著時(shí)間的推移，NASH無(wú)藥可用的局面將成為歷史。

NASH治療的新靶點(diǎn)和新藥物

　　由于NASH致病原因復(fù)雜，因此對(duì)于NASH的新藥研發(fā)，其可作用的靶點(diǎn)較多，以下將NASH治療的新靶點(diǎn)以及處于在研階段的新藥物做一簡(jiǎn)要介紹。

A 基于糖脂代謝調(diào)節(jié)的NASH藥物

圖2 PPAR激動(dòng)劑型NASH在研化合物

　　肝臟的脂肪堆積是引起NASH的重要原因，而胰島素耐性則會(huì)促進(jìn)外圍脂解作用、脂質(zhì)合成、肝脂肪變性作用，了解到胰島素耐性是引起NASH的重要因素后，提高機(jī)體的胰島素敏感性，將能極大地改善肝臟的脂肪沉積，進(jìn)而達(dá)到治療NASH的目的！目前研究比較透徹的胰島素增敏劑主要為PPARγ受體激動(dòng)劑，已成功應(yīng)用于II型糖尿病的治療（噻唑烷二酮類降糖藥）。目前處于研發(fā)階段可適用于NASH治療的PPAR激動(dòng)劑有Saroglitazar和Elafibranor。

圖3 ACC抑制劑型NASH在研化合物

　　最近幾年發(fā)現(xiàn)抑制乙酰輔酶A羧化酶（ACC）具有改善血脂異常和肝臟脂肪再生作用，主要是因?yàn)锳CC在調(diào)節(jié)脂肪酸的代謝中，占據(jù)著重要作用，目前處于臨床階段的ACC抑制劑為NDI-010976（GS-0976，Gilead收購(gòu)Nimbus Apollo得到的）。此外，多中心研究顯示，具有抗胰島素抵抗作用的藥物維生素E或吡格列酮對(duì)NASH的改善也均優(yōu)于安慰劑組，盡管吡格列酮停藥后有增加體重的風(fēng)險(xiǎn)，但肝臟組織學(xué)上的改善卻不會(huì)逆轉(zhuǎn)。

B 基于膽汁酸代謝調(diào)節(jié)的NASH藥物

圖4 FXR激動(dòng)劑型NASH在研化合物

　　法尼醇受體（FXR）屬于核受體，主要分布于肝臟、腸、膽囊以及腎臟，在膽汁酸的合成調(diào)控中扮演了重要角色，活化FXR能夠間接抑制膽汁酸合成限速酶CYP7A1的表達(dá)，從而抑制膽汁酸的合成。膽汁酸是膽汁的重要成分，在脂肪代謝中起著重要作用，由于其為兩性分子，因而會(huì)對(duì)細(xì)胞有**，過(guò)多的膽汁酸淤積會(huì)對(duì)肝臟造成嚴(yán)重的損傷。此外，活化FXR還能抑制脂肪再生酶系的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子（SREBP-1c）的活性，進(jìn)而達(dá)到調(diào)控甘油三酯代謝以及脂肪再生的作用。因此，激活FXR弱化脂肪的堆積和吸收，從而達(dá)到治療NASH的目的。目前有三個(gè)處于Phase II階段的FXR激動(dòng)劑，Novastis獨(dú)占兩個(gè)，另外一個(gè)由Gilead Science開(kāi)發(fā)。Obeticholic acid（奧貝膽酸）是其中進(jìn)展最快的，目前已經(jīng)推進(jìn)到III期臨床階段，但是該藥瘙癢反應(yīng)較為嚴(yán)重，部分患者還出現(xiàn)嚴(yán)重的心血管事件，國(guó)內(nèi)正大天晴以及恒瑞制藥已經(jīng)啟動(dòng)奧貝膽酸的仿制研發(fā)。

圖5 回腸膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑

　　肝腸循環(huán)也是膽汁酸的調(diào)節(jié)方式之一，阻斷在回腸末端的膽汁酸吸收，促進(jìn)肝臟的膽汁酸分泌和合成，消耗肝臟膽固醇，使得肝臟膽固醇含量降低，而肝臟的膽固醇含量和NASH的嚴(yán)重程度有密切關(guān)系，由Shire研發(fā)的回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑SHP-626目前已經(jīng)開(kāi)展II期臨床。

C 基于抗炎原理的NASH療法

圖6 趨化因子受體抑制劑

　　與NASH有關(guān)的代謝擾動(dòng)會(huì)激活炎癥信號(hào)通路，凋亡的肝細(xì)胞引發(fā)巨噬細(xì)胞活性，會(huì)進(jìn)一步放大炎癥信號(hào)，而炎癥是驅(qū)使肝細(xì)胞纖維化的重要原因，抗炎和減緩氧化應(yīng)激是治療肝纖維化非常理想的作用方式。研究發(fā)現(xiàn)，化學(xué)趨化因子受體2（CCR2）和5（CCR5）是NASH中高度表達(dá)的炎癥趨化因子受體，抑制此類受體的活性，能夠降低肝臟的炎癥反應(yīng)，達(dá)到阻止或減緩肝纖維化的作用。Allergan的趨化因子受體抑制劑Cenicriviroc目前已經(jīng)進(jìn)入到III期臨床階段。

D 基于細(xì)胞損傷的NASH療法

圖7細(xì)胞凋亡蛋白酶抑制

　　肝細(xì)胞膨脹和凋亡是NASH的組織學(xué)特征之一，Emricasan屬于細(xì)胞凋亡蛋白酶抑制，能夠降低細(xì)胞凋亡和細(xì)胞因子引起的程序性死亡，在臨床前的模型研究中發(fā)現(xiàn)，Emricasan能夠抑制纖維化、抗炎和緩解肝細(xì)胞凋亡，在后期的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)優(yōu)異，達(dá)到了預(yù)期的臨床終點(diǎn)，而且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。

E 其他作用方式

圖8 其他作用方式

　　除了上述提及的作用在研化合物外，Gilead開(kāi)發(fā)的細(xì)胞凋亡信號(hào)激酶1（ASK1）GS-4997目前已經(jīng)進(jìn)入到III期臨床。NGM Bio公司的NGM 282是FGF19（纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子19）的生物工程類似物，能夠模擬FGF19的功能，達(dá)到降低膽汁酸合成，抑制脂肪酸合成，降低肝臟炎癥，減緩纖維化，目前已進(jìn)展到II期臨床階段。AZD4076（RG-125）最初由Regulus Therapeutics Inc研發(fā)，后來(lái)與AstraZeneca聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一類MicroRNAs藥物，是一種胰島素增敏劑，目前處于II期臨床階段。Semaglutide是丹麥制藥公司Novo Nordisk研發(fā)的多肽類GLP-1受體激動(dòng)劑，可促進(jìn)胰島素的分泌，該藥用于II型糖尿病的治療已于2017年獲得FDA批準(zhǔn)，針對(duì)NASH的臨床試驗(yàn)，目前處于II期臨床階段。

　　勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司獲得的化合物BI 1467335（之前被稱為PXS-4728A）屬于口服含銅胺氧化酶3抑制劑，可阻斷非酒精性脂肪性肝炎炎癥過(guò)程中的白細(xì)胞粘附和組織浸潤(rùn)，目前已進(jìn)入到IIa臨床階段。

總結(jié)

　　如上所述，針對(duì)NASH的治療新型化合物，已經(jīng)有多個(gè)進(jìn)入到II/III期臨床階段，而且作用方式多種多樣，這頁(yè)為不同患者的治療方案提供了多樣性的選擇，相信未來(lái)不久就會(huì)有適用于NASH的新藥問(wèn)世，NASH無(wú)藥可用的局面將徹底得到緩解！

參考文獻(xiàn)：