BMS"諾獎(jiǎng)級(jí)"組合療法Opdivo+Yervoy治療4大癌癥療效顯著

       腫瘤免疫治療巨頭百時(shí)美施貴寶（BMS）近日在德國慕尼黑舉行的2018年歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)會(huì)議（ESMO2018）上公布了備受業(yè)界關(guān)注的免疫腫瘤學(xué)組合療法Opdivo+Yervoy治療多種類型癌癥的最新研究數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，該免疫組合在腎細(xì)胞癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌、膀胱癌治療方面均表現(xiàn)出顯著療效。

       Opdivo和Yervoy通過靶向免疫系統(tǒng)中不同的調(diào)控元件，利用人體自身的免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤，其中Opdivo靶向阻斷PD-1/PD-L1通路，Yervoy則靶向阻斷CTLA-4。

       特別值得一提的是，Opdivo和Yervoy均屬于諾獎(jiǎng)級(jí)別的免疫療法。今年10月1日，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉，兩位免疫學(xué)家（美國德克薩斯大學(xué)James P.Allison教授和日本京都大學(xué)Tasuku Honjo教授）獲獎(jiǎng)，理由是：發(fā)現(xiàn)抑制免疫負(fù)調(diào)節(jié)的癌癥療法。其中，前者發(fā)現(xiàn)了針對(duì)CTLA-4的免疫檢查點(diǎn)療法，后者發(fā)現(xiàn)了針對(duì)PD-1的免疫檢查點(diǎn)療法。

       以下為Opdivo+Yervoy組合療法（以下簡稱“OY組合”）在四種癌癥中的最新數(shù)據(jù)：

       1、一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌：顯著延長無治療生存期

       來自III期臨床研究CheckMate-214的一項(xiàng)最新分析顯示，OY組合一線治療既往未接受治療的晚期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（RCC）顯著延長了無治療生存期（TFS）。

       最少隨訪30個(gè)月的數(shù)據(jù)顯示，OY組合組有36%的患者仍然存活且不需要后續(xù)治療，而接受輝瑞靶向抗癌藥Sutent（sunitinib）治療的患者中為16%。在停止治療的2年中，OY組合組有19%的患者仍保持無需治療，Sutent治療組為6%。

       與Sutent相比，OY組合組TFS顯著延長，并與總緩解無關(guān)（p＜0.0001）。停止治療2年后，OY組合組實(shí)現(xiàn)完全緩解或部分緩解的患者中有42%保持無需后續(xù)治療，Sutent組為12%；在同一時(shí)間點(diǎn)，OY組合組有12%的患者病情穩(wěn)定保持無需治療，Sutent組為6%。

       同樣地，在橫跨PD-L1亞組患者中，均觀察到了OY組合相對(duì)于Sutent的TFS收益。在PD-L1≥1%的患者中，停止治療2年后，OY組合組有27%保持無治療，Sutent組為8%（p=0.0002）；在PD-L1＜1%的患者中，停止治療2年后，OY組合組有18%保持無治療，Sutent組為5%（p＜0.0001）。

       BMS黑色素瘤及生殖泌尿系統(tǒng)癌癥開發(fā)負(fù)責(zé)人Arvin Yang博士表示，“這項(xiàng)最新的分析表明，隨著時(shí)間的推移，在CheckMate-214研究現(xiàn)有的證據(jù)基礎(chǔ)上獲得了持續(xù)的臨床受益，包括更優(yōu)的總體生存和持久的緩解，無論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何。這些數(shù)據(jù)繼續(xù)加強(qiáng)了我們致力于改善患有這種最常見類型腎癌成人患者預(yù)后的堅(jiān)定信念。”

       2、一線治療晚期黑色素瘤：表現(xiàn)出可持續(xù)的4年生存受益

       來自III期臨床研究CheckMate-067的4年期數(shù)據(jù)顯示，用于晚期黑色素瘤一線治療時(shí)，與Yervoy單藥治療相比，OY組合繼續(xù)表現(xiàn)出持久、長期生存受益。

       最少隨訪48個(gè)月的數(shù)據(jù)顯示，OY組合治療4年總生存率為53%，Opdivo單藥組為46%，Yervoy單藥組為30%。此外，經(jīng)歷完全緩解的患者比例繼續(xù)增加，OY組合組為21%、Opdivo單藥組為18%、Yervoy單藥組為5%。

       此外，在4年期分析時(shí)間點(diǎn)，對(duì)仍存活的患者開展的一項(xiàng)分析顯示，與單藥治療組相比，OY組合組有更高比例的患者無治療（treatment-free，例如：停止研究藥物以及未接受系統(tǒng)性后續(xù)治療），具體數(shù)據(jù)為：OY組合組為71%，Opdivo單藥組為50%，Yervoy治療組為39%。

       安全性方面，OY組合安全性與以往研究一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)和額外的治療相關(guān)死亡事件。

       CheckMate-067研究的研究員F.Stephen Hodi表示，“來自該研究的4年數(shù)據(jù)代表著接受OY組合一線治療的晚期黑色素瘤患者群體中時(shí)間最長的隨訪結(jié)果，這些最新結(jié)果進(jìn)一步支持了OY組合治療晚期黑色素瘤的長期科學(xué)原理，并增強(qiáng)了我們對(duì)聯(lián)合用藥的潛在長期生存受益的理解，而不論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何。就我們所知，目前在其他隨機(jī)化研究中還沒有觀察到任何藥物隨訪4年高達(dá)53%的總生存率數(shù)據(jù)。”

       3、一線治療MSI-H或dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌：表現(xiàn)出持久的臨床益處，客觀緩解率達(dá)60%

       來自II期臨床研究CheckMate-142一個(gè)隊(duì)列的新數(shù)據(jù)顯示，Opdivo聯(lián)合低劑量Yervoy一線治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）表現(xiàn)出持久的臨床益處。中位隨訪13.8個(gè)月，研究員評(píng)估的客觀緩解率（ORR，主要終點(diǎn)）為60%（95%CI:44.3-74.3），完全緩解率（CR）為7%?；颊邔?duì)聯(lián)合治療的緩解持久，在數(shù)據(jù)截止時(shí)，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）還未達(dá)到，病情實(shí)現(xiàn)緩解的患者中有82%的患者繼續(xù)緩解、74%的患者緩解持續(xù)6個(gè)月以上。

       在12周或更長時(shí)間內(nèi)，OY組合的疾病控制率（DCR）為84%（95%CI:70.5-93.5）。隨訪1年時(shí)，總生存（OS）率為83%（95%CI:67.6-91.7），無進(jìn)展生存（PFS）率為77%（95%CI:62.0-87.2），中位OS和中位PFS尚未達(dá)到。

       BMS胃腸癌開發(fā)負(fù)責(zé)人Ian M. Waxman表示，“來自CheckMate-142研究的結(jié)果突出了Opdivo聯(lián)合低劑量Yervoy一線治療腫瘤表達(dá)MSI-H或dMMR生物標(biāo)志物mCRC患者的療效持久性，兩種免疫療法通過不同的作用機(jī)制增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，其協(xié)同作用可能為這類難治性患者提供額外的益處。截至目前，該組合療法是首個(gè)也是唯一一個(gè)在這類難治性患者群體中顯示出臨床受益的免疫腫瘤學(xué)聯(lián)合療法，進(jìn)一步證實(shí)了我們的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法。”

       4、治療含鉑化療預(yù)治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）：表現(xiàn)出治療潛力

       來自I/II期臨床研究CheckMate-032的數(shù)據(jù)顯示，在含鉑化療預(yù)治療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）患者中，與O3:Y1（Opdivo 3mg/kg+Yervoy 1mg/kg）組合方案和Opdivo單藥治療相比，O1:Y3（Opdivo 1mg/kg+Yervoy 3mg/kg）組合方案治療組獲得了更高的ORR。入組該研究的患者先前已過度預(yù)治療（heavily pretreated），其中大多數(shù)患者先前已接受至少兩種治療方案。

       數(shù)據(jù)顯示，O1:Y3治療組擴(kuò)展隊(duì)列最少隨訪7.9個(gè)月，ORR為38%（95%CI:28-49）；O3:Y1治療組患者最少隨訪38.8個(gè)月，ORR為27%（95%CI:19-37）；Opdivo治療組患者最少隨訪37.7個(gè)月，ORR為26%（95%CI:16-37）。

       該研究的次要終點(diǎn)中位PFS和OS，O1:Y3治療隊(duì)列（分別為：4.9個(gè)月[95%CI:2.7-6.6]，15.3個(gè)月[95%CI:10.1-27.6]）略高于O3:Y3組（分別為：2.6個(gè)月[95%CI:1.4-3.9]，7.4個(gè)月[95%CI:5.6-11.0]）和Opdivo組（分別為：2.8個(gè)月[95%CI:1.5-5.3]，9.9個(gè)月[95%CI:7.3-21.1]）。該研究中，OY組合的總體安全性與先前研究中一致。

      BMS黑色素瘤和泌尿生殖腫瘤開發(fā)負(fù)責(zé)人Arvin Yang表示，“OY組合已經(jīng)在廣泛的腫瘤類型和治療背景中顯示出了持久的療效。來自CheckMate-032的數(shù)據(jù)同樣非常令人振奮，對(duì)于已接受含鉑化療預(yù)治療的mUC患者中，該組合療法是一種很有前途的治療方案。這些數(shù)據(jù)也支持了正在評(píng)估該組合療法一線治療mUC患者的另一項(xiàng)研究CheckMate-901。我們將繼續(xù)致力于充分探索免疫腫瘤學(xué)為基礎(chǔ)的治療方案，并期待看到這種重要的聯(lián)合治療方案進(jìn)一步造福這一患者群體。”