與諾華合作后Celyad又出黑科技，基于shRNA開發(fā)的非基因編輯通用型CAR-T技術(shù)可覆蓋更多的癌癥種類

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來源：醫(yī)麥客

2018-10-23

總部位于比利時的細(xì)胞治療新銳公司Celyad最近與Horizon Discovery Group公司簽署合作協(xié)議，旨在使用Horizon的短發(fā)夾RNA（shRNA）平臺開發(fā)新的現(xiàn)貨CAR-T細(xì)胞療法（off-the-shelf）。這將是Celyad的第二個非基因編輯的通用型技術(shù)平臺。

目前主流的CAR-T細(xì)胞療法是使用患者自己的細(xì)胞并在實(shí)驗室中對其進(jìn)行修飾，以便注射回患者體內(nèi)就能夠識別癌細(xì)胞。這種方法在多種癌癥類型中已經(jīng)顯示出樂觀的前景。其中代表的兩種療法包括Yescarta和Kymriah，他們已被批準(zhǔn)用于治療淋巴瘤和白血病。但是晚期腫瘤患者的免疫指標(biāo)底下，研究人員并并不能每次都可以收集到足夠的細(xì)胞來編輯并用于治療。

Celyad公司研發(fā)的CAR-T NKR-2療法也是一種CAR-T細(xì)胞療法，但是與通常的CAR-T細(xì)胞療法不同的是這些T細(xì)胞中表達(dá)的CAR不含有識別腫瘤表面抗原的抗體片段，而是包含著完整的人類NKG2D (Natural Killer Group 2D) 受體。

NKG2D受體的配體在正常細(xì)胞中不表達(dá)或者表達(dá)量非常少，但是當(dāng)細(xì)胞受到感染或者發(fā)生癌變時，這些配體的表達(dá)量會大幅度上升。CAR-T NKR-2細(xì)胞中表達(dá)的CAR將NKG2D受體與CD3ζ融合，導(dǎo)致當(dāng)NKG2D受體與它的配體結(jié)合時會激活T細(xì)胞。

Celyad設(shè)計的CAR-T技術(shù)優(yōu)勢：

1. T細(xì)胞表面的CAR中不攜帶任何外來的可能引發(fā)患者免疫反應(yīng)的蛋白結(jié)構(gòu)，從而降低了CAR-T細(xì)胞被患者免疫系統(tǒng)排斥的可能性。

2. NKG2D受體可以識別表達(dá)在大多數(shù)實(shí)體瘤和血癌細(xì)胞表面的8種不同的配體，導(dǎo)致它可以同時靶向多種不同的癌癥。

由于NKG2D受體識別的配體種類廣泛，CAR-T NKR-2細(xì)胞療法的安全性是一個需要驗證的重要問題。Celyad公司去年結(jié)束的臨床I期試驗結(jié)果表明CAR-T NKR-2細(xì)胞療法在治療AML和MM患者時表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。

繼表現(xiàn)良好的CYAD-01（又名CAR-T NKG2D）后，Celyad又致力于開發(fā)新型的CAR-T細(xì)胞，這些細(xì)胞是從健康供體收集的，所以這種同種異體療法有助于“即用型”CAR T細(xì)胞療法的產(chǎn)生，同時保持高抗癌活性。該公司的第一個同種異體（供體衍生的）CAR T細(xì)胞療法CYAD-101正在為攻克近80％的癌癥而努力。

這些細(xì)胞產(chǎn)生一種叫做NKG2D的受體，它與天然存在于癌細(xì)胞中的八種不同配體結(jié)合。這些配體也是由供給腫瘤和免疫抑制細(xì)胞的血管產(chǎn)生的，這表明CYAD-101可以在多個方面起作用。因為它來源于遺傳上不同的個體，CYAD-101中的細(xì)胞也攜帶一種分子，可防止患者的免疫系統(tǒng)將其識別為外來物。

2018年7月，Celyad宣布美國食品和藥物管理局(FDA)已接受該公司的CYAD-101的研究性新藥(IND)申請，值得注意的是，這是全球第一個非基因編輯的同種異體CAR-T臨床項目。

美國FDA已經(jīng)表明，允許進(jìn)行代號為Allo-SHRINK的臨床試驗，評估CYAD-101聯(lián)合化療在無法切除的結(jié)直腸癌患者中的安全性以及臨床有效性。

其中CYAD-101是Celyad的第一個同種異體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，編碼公司的自體CYAD-01 CAR-T和新型肽，TIM(TCR抑制分子)，TCR信號傳導(dǎo)的抑制劑。其中TCR信號傳導(dǎo)負(fù)責(zé)移植物抗宿主病(GvHD)，因此篡改或消除其信號可以減少或消除GvHD。

在CYAD-101中，TIM肽與CAR構(gòu)建體一起編碼，允許通過單個轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟產(chǎn)生同種異體T細(xì)胞。此外，CYAD-101還受益于Celyad已經(jīng)進(jìn)入臨床的自體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品高度相似的制造工藝。

現(xiàn)在，利用Horizon的shRNA技術(shù)，Celyad計劃開發(fā)出第二種用于治療癌癥的同種異體CAR T細(xì)胞治療候選藥物。 shRNA是一小段RNA，形成發(fā)夾（DNA和RNA環(huán)）并阻止某些基因的產(chǎn)生。

“Horizon與Celyad的合作旨在讓Celyad找到滿足其需求的高效解決方案，”Horizon Discovery首席營銷官Jon Moore在一份新聞稿中表示。 “我們在細(xì)胞療法方面看到了巨大的希望，并致力于開發(fā)和提供創(chuàng)新技術(shù)，使我們的合作伙伴能夠?qū)⒆兏镄约?xì)胞療法帶到診所并滿足未滿足的臨床需求。”

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