Nature：對年輕癌癥患者進(jìn)行全基因組測序至關(guān)重要

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來源：生物探索

2018-10-17

DNA是編碼組裝和維持生命指令的分子，而全基因組測序（WGS）包括確定構(gòu)成人類DNA的30億化學(xué)堿基的確切順序。盡管全基因組測序提供了對患者正?；蚪M和癌癥基因組差異最全面的評估，但該方法在臨床上沒有得到廣泛應(yīng)用，部分原因是測試結(jié)果的成本和及時(shí)性。

在最近的一項(xiàng)研究中，圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家顯示，將全基因組測序納入臨床基因組測試，可以在近一半的患者中發(fā)現(xiàn)更多的致癌基因突變。此舉為臨床基因組測試提供了一個新的黃金標(biāo)準(zhǔn)，并強(qiáng)調(diào)了將全基因組測序納入兒科癌癥患者臨床測試和治療的迫切需要。

相關(guān)研究最近以“Clinical cancer genomic profiling by three-platform sequencing of whole genome, whole exome and transcriptome”為題發(fā)表在《Nature Communications》雜志。

這項(xiàng)試點(diǎn)研究包括78名患有各種癌癥的兒童和青少年，他們在圣裘德接受了廣泛的診斷測試。研究為臨床基因組測試奠定了基礎(chǔ)，現(xiàn)已提供給每一個新的圣裘德癌癥患者,包括開發(fā)了一個臨床管道，以便及時(shí)分析、驗(yàn)證和確定臨床重要結(jié)果。

DNA是編碼組裝和維持生命指令的分子，而全基因組測序（WGS）包括確定構(gòu)成人類DNA的30億化學(xué)堿基的確切順序。盡管全基因組測序提供了對患者正常基因組和癌癥基因組差異最全面的評估，但該方法在臨床上沒有得到廣泛應(yīng)用，部分原因是測試結(jié)果的成本和及時(shí)性。

目前，下一代測序的臨床測試通常包括對整個外顯子和轉(zhuǎn)錄組更有限的測序的綜合分析（也稱為RNA測序）。其中，外顯子是基因組中編碼蛋白質(zhì)組裝指令的1% - 2%的基因組；轉(zhuǎn)錄組識別正在表達(dá)的基因。

1、研究結(jié)果

這項(xiàng)研究比較了整合患者腫瘤和正常DNA的全基因組和全外顯子測序（WES）以及腫瘤DNA的全轉(zhuǎn)錄組的臨床測試結(jié)果，分析僅限于外顯子和轉(zhuǎn)錄組的結(jié)果。測試在圣裘德臨床診斷實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。研究發(fā)現(xiàn)：

（1）在47%的患者中，包括全基因組測序在內(nèi)的臨床測試確定了已知或可能的致癌突變，而這些突變在僅用全外顯子和全轉(zhuǎn)錄組測序的測試中未被發(fā)現(xiàn)；

（2）包括所有三種下一代測序方法（全基因組測序，全外顯子測序以及全轉(zhuǎn)錄組測序）的測試檢測到99%的已知或疑似致癌突變，相比之下，僅用全外顯子和全轉(zhuǎn)錄組的測試檢測到78 %的突變。

“這真的顯示了全基因組測序的價(jià)值，至少對于兒童癌癥來說是如此，”作者之一Jinghui Zhang說。

導(dǎo)致和助長癌癥的基因組變化差異很大。癌癥突變包括遺傳密碼中的單堿基變化(點(diǎn)突變)、染色體重排和DNA片段的缺失或添加引起的結(jié)構(gòu)變化。“不同的測序方法更有利于識別不同的改變，”Zhang認(rèn)為，“全基因組測序是發(fā)現(xiàn)某些在兒童癌癥中廣泛存在的突變的方法。”

通訊作者David W. Ellison補(bǔ)充道，“我們期望聯(lián)合測序方法能夠提供對兒童癌癥基因改變的全面看法，這對于治療決策至關(guān)重要，同時(shí)也能作為發(fā)現(xiàn)罕見兒童癌癥基因基礎(chǔ)的引擎。”

2、建立分析管道

在這項(xiàng)研究中，研究人員開發(fā)了一個分析管道來檢測、比較和驗(yàn)證在全基因組、外顯子組和轉(zhuǎn)錄組測序中發(fā)現(xiàn)的腫瘤和胚系基因的變異，以確認(rèn)可能的致病變異。變異排名和臨床重要性隨后由一個具有生物信息學(xué)、遺傳和臨床專業(yè)知識的專家委員會進(jìn)行審查，然后將研究結(jié)果報(bào)告給臨床醫(yī)生，并納入患者的醫(yī)療記錄。

如今，該管道平均在31天內(nèi)提供報(bào)告結(jié)果。這與腫瘤外顯子組測序或類似的基因組檢測結(jié)果返回的時(shí)間相當(dāng)。自2013年開始這項(xiàng)研究以來，每位患者測序和存儲全基因組、外顯子組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的成本已經(jīng)下降。

臨床管道的一個關(guān)鍵特征是由圣裘德計(jì)算生物學(xué)系的共同第一作者M(jìn)ichael Rusch及其同事開發(fā)的軟件。管道簡化了不同測序平臺收集的基因組變體的整合和驗(yàn)證。Rusch說:“在所有三個測序平臺上驗(yàn)證結(jié)果提高了結(jié)果的準(zhǔn)確性和靈敏度。”

最后，這項(xiàng)研究中使用的測序數(shù)據(jù)（無論是原始數(shù)據(jù)還是處理后的數(shù)據(jù)），都可以通過圣裘德云（St. Jude Cloud）的St. Jude PeCan (兒科癌癥)數(shù)據(jù)門戶網(wǎng)站提供給全世界的研究人員。圣裘德大學(xué)的研究人員希望這一途徑將推動未來涉及全基因組測序的研發(fā)或臨床應(yīng)用。

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