臨床研究風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避：操作層面應(yīng)盡量保守！三大實(shí)操建議

       創(chuàng)新是醫(yī)藥行業(yè)的生命力所在。新藥研發(fā)是一個(gè)充滿(mǎn)創(chuàng)新與挑戰(zhàn)的行業(yè)，但創(chuàng)新與挑戰(zhàn)都意味著風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)是制約創(chuàng)新的關(guān)鍵因素。所以，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理一直都是新藥研發(fā)領(lǐng)域的熱門(mén)話(huà)題。

       為了規(guī)避臨床研究中的各種風(fēng)險(xiǎn)，臨床研究在具體的操作層面往往是非常保守的。在操作層面采用保守的方法以及臨床研究人員的實(shí)際操作經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的規(guī)避至關(guān)重要。

       “保守”原理

       ICH E6二十年不變

       ICH E6是關(guān)于臨床研究的操作和質(zhì)量管理最基本的指導(dǎo)原則。第一版ICH E6是在1996年頒布的，一直到2016年才頒布了第二版。這二十年間，科學(xué)技術(shù)發(fā)生了翻天覆地的變化，各種新的技術(shù)和方法都早已在臨床研究中得到了應(yīng)用，但I(xiàn)CH E6這二十年來(lái)一直保持不變。ICH E6的第二版在第一版的基礎(chǔ)上增加了許多內(nèi)容，但是對(duì)原有內(nèi)容沒(méi)有進(jìn)行一個(gè)字的更改。這充分體現(xiàn)了這個(gè)行業(yè)的保守性。盡量延續(xù)既往經(jīng)驗(yàn)，減少不必要的改變，可降低新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，讓新藥創(chuàng)新得以實(shí)現(xiàn)。

       美國(guó)FDA在2013年8月頒布了《基于風(fēng)險(xiǎn)的臨床研究監(jiān)查》指導(dǎo)原則，鼓勵(lì)用中心化的監(jiān)查取代現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查。但是5年過(guò)去了，大多數(shù)臨床研究仍然還是以現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查為主，這是這個(gè)行業(yè)的保守性決定的，因?yàn)槿魏巫兓家馕吨L(fēng)險(xiǎn)。

       CRO風(fēng)險(xiǎn)管理走在前面

       對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)管理，專(zhuān)業(yè)的CRO公司走在了前面。專(zhuān)業(yè)的CRO公司在臨床研究的幾乎所有領(lǐng)域都是走在了最前面，這是CRO公司的專(zhuān)業(yè)化特點(diǎn)決定的。專(zhuān)業(yè)的CRO公司有成熟的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃模板，也提供風(fēng)險(xiǎn)管理培訓(xùn)，但CRO公司的項(xiàng)目經(jīng)理在撰寫(xiě)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的時(shí)候往往感到比較空洞，例如他們通常也就是將患者入組緩慢、倫理批準(zhǔn)慢、方案變更造成額外的拖延等因素作為風(fēng)險(xiǎn)寫(xiě)入風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃之中，但也覺(jué)得這些因素并不構(gòu)成真正的風(fēng)險(xiǎn)。

       事實(shí)上也是如此。由于藥品本身的問(wèn)題，例如藥品療效和安全性不足等導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，不是CRO公司的風(fēng)險(xiǎn)，是申辦方的風(fēng)險(xiǎn)，這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)不需要CRO公司來(lái)承擔(dān)。而在臨床研究的操作層面，對(duì)于CRO公司而言，是沒(méi)有太大風(fēng)險(xiǎn)的。由于專(zhuān)業(yè)CRO公司有成熟的SOP和專(zhuān)業(yè)的臨床研究人員，所以CRO公司能夠有效規(guī)避臨床研究中的風(fēng)險(xiǎn)。CRO公司的專(zhuān)業(yè)人員，在新藥研發(fā)這樣風(fēng)險(xiǎn)巨大的行業(yè)工作，撰寫(xiě)著風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，卻往往不能對(duì)風(fēng)險(xiǎn)感同身受，原因就在于此。

       但是，對(duì)于一個(gè)新的創(chuàng)新型藥企而言，風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃就很容易寫(xiě)，因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)太多也太大了，每個(gè)環(huán)節(jié)都可能出問(wèn)題，不用思考就能感覺(jué)到。要規(guī)避這些風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該在操作層面盡量保守，同時(shí)要重視有豐富一線(xiàn)經(jīng)驗(yàn)人員的意見(jiàn)。

       “保守”實(shí)操

       對(duì)SOP的三條忠告

       ICH GCP要求申辦方公司必須建立自己的質(zhì)量管理系統(tǒng)，SOP是質(zhì)量管理系統(tǒng)中最重要組成部分。為了規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，各公司在SOP的建立上應(yīng)該注意以下幾點(diǎn)：

       SOP的制定要基于公司目前運(yùn)營(yíng)的實(shí)際情況，不要直接拷貝現(xiàn)成的SOP?？善刚?qǐng)專(zhuān)業(yè)公司幫助制定SOP，但應(yīng)該采取公司內(nèi)部人員同專(zhuān)業(yè)公司合作的方式，專(zhuān)業(yè)公司僅僅起到指導(dǎo)的作用，不要替代公司內(nèi)部人員撰寫(xiě)SOP。

       SOP的制定一定要參考其他成熟公司的操作模式。這一點(diǎn)似乎同上一點(diǎn)有些矛盾，但實(shí)際上不矛盾。公司SOP要有自己的特色，但一定要借鑒。這種借鑒是規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的重要方法。新藥鼓勵(lì)創(chuàng)新，但SOP方面盡量不要?jiǎng)?chuàng)新。就像前文提到的ICH E6的更新和監(jiān)查方法的更新（中心化監(jiān)查）一樣，操作層面的任何創(chuàng)新都需要十分謹(jǐn)慎。

       雖然SOP往往每?jī)赡暌乱淮?，但如果不是SOP有明顯不合理，或無(wú)法操作，對(duì)SOP的任何變化都要十分慎重。有時(shí)一個(gè)小小的程序變化會(huì)導(dǎo)致整個(gè)項(xiàng)目以至整個(gè)公司陷入混亂之中，所以需要謹(jǐn)慎。

       盡量不要對(duì)方案進(jìn)行修改

       在方案設(shè)計(jì)上也需要保守。盡量模仿已有的、成功的方案設(shè)計(jì)，有利于規(guī)避臨床研究中的風(fēng)險(xiǎn)。例如入排標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)照組選擇、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)、療程等，應(yīng)盡量參照其他成功的臨床研究設(shè)計(jì)，一般不要去另辟蹊徑。在統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的選擇上，盡量采用常規(guī)的統(tǒng)計(jì)方法。雖然方案的修改或增補(bǔ)，是新藥臨床研究中很常見(jiàn)的事，但在臨床研究過(guò)程中應(yīng)盡量減少對(duì)方案不必要的修改。如果不涉及藥品療效判定以及受試者安全性，就盡量不要對(duì)方案進(jìn)行修改。

       現(xiàn)在很多公司在做電子病例報(bào)告表。為了提高競(jìng)爭(zhēng)力，很多公司對(duì)電子病例報(bào)告表進(jìn)行了創(chuàng)新，增加了許多功能。而實(shí)際上這也是在增加風(fēng)險(xiǎn)。將自己的電子病例報(bào)告表做得幾乎同現(xiàn)在流行的大公司電子病例報(bào)告表一模一樣，才是最有競(jìng)爭(zhēng)力的。那些其他的功能往往也是無(wú)用的，或不合規(guī)的。

       綜上所述，在臨床研究操作層面，盡量采取保守的方法，是規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的重要手段。

       一線(xiàn)研究人員經(jīng)驗(yàn)要重視

       在風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避中，一線(xiàn)臨床研究人員的經(jīng)驗(yàn)往往起到關(guān)鍵作用。

       臨床研究的操作往往會(huì)被誤認(rèn)為沒(méi)有含金量。例如，很多CRA在面試的時(shí)候，問(wèn)的問(wèn)題往往是：“我以后有沒(méi)有機(jī)會(huì)做方案設(shè)計(jì)？”似乎只有發(fā)明新藥、設(shè)計(jì)方案等才是高大上的事，而對(duì)臨床研究法規(guī)和GCP的了解、對(duì)臨床研究程序的熟悉程度、對(duì)各個(gè)醫(yī)院的具體情況的了解似乎都是不上檔次的。

       這是一種誤解。臨床研究是新藥成功上市前的臨門(mén)一腳，相當(dāng)于一支足球隊(duì)的前鋒。如果沒(méi)有臨床研究操作人員的最后把關(guān)，前期的投入可能會(huì)化為烏有。

       雖然臨床研究行業(yè)非常重視法規(guī)、GCP和科學(xué)的設(shè)計(jì)，但是，對(duì)于一件具體事情的處理方法，往往不是從理論知識(shí)中能夠推理出來(lái)的，而是要看一線(xiàn)項(xiàng)目管理人員是否有相關(guān)的經(jīng)驗(yàn)、處理過(guò)同樣的事情。

       對(duì)于同樣事件的處理，往往采用既往使用過(guò)的方法。多個(gè)項(xiàng)目直至多個(gè)公司采用同樣的方法，可以逐漸形成被行業(yè)所認(rèn)可的方法，也會(huì)逐漸得到藥監(jiān)部門(mén)認(rèn)可，這是這個(gè)行業(yè)的規(guī)律。有經(jīng)驗(yàn)的臨床研究操作人員往往可以洞察臨床研究中任何改變所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，他們的職位不一定高，但應(yīng)該尊重他們的意見(jiàn)。

       結(jié)語(yǔ)<<<

       總之，要規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，首先不要去做一些沒(méi)有必要的改變，增加那些沒(méi)有必要增加的風(fēng)險(xiǎn)。

       采用保守的操作模式、重視臨床研究操作人員的經(jīng)驗(yàn)，是規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的有效手段。