單克隆抗體藥物在腫瘤治療中發(fā)揮著無可替代的重要作用,為人熟知的重磅單抗藥物赫賽?。℉erceptin)目前仍是Her2陽性乳腺癌和胃癌轉移患者的主流用藥。而單克隆抗體殺傷腫瘤細胞的能力很大程度上依賴于ADCC(Antibody-dependent cellular cytotoxicity, 抗體依賴的細胞**)和ADCP(Antibody-dependent cellular phagocytosis, 抗體依賴的細胞吞噬)。然而近日中山大學的宋爾衛(wèi)和劉強研究團隊發(fā)現(xiàn)吞噬了腫瘤細胞的巨噬細胞(以下簡稱ADCP后巨噬細胞,筆者注)會表達更多的PD-L1和IDO,結果反而抑制了免疫系統(tǒng)。那么這背后的機制到底是怎么回事呢?
ADCP后巨噬細胞免疫抑制的具體機制
研究者采用了赫賽?。℉erceptin)來探究這背后出人意料的機制。當巨噬細胞通過赫賽汀介導的ADCP吞噬了腫瘤細胞后,在巨噬細胞內部形成包含腫瘤細胞的吞噬體,腫瘤細胞裂解后釋放了自身的DNA。同時,在吞噬體外膜上存在被FcγR招募過來的DNA傳感蛋白AIM2,當DNA通過受損的吞噬體外膜時被AIM2感受到,從而激活了Caspase-1。而激活的Caspase-1催化更多的IL-1β前體形成IL-1β,最終更多的IL-1β使巨噬細胞產生了更多的PD-L1和IDO。PD-L1與PD-1相互作用抑制了T細胞和NK細胞的激活,而IDO導致局部的色氨酸耗竭使T細胞分裂停滯并招募調節(jié)性T細胞抑制了免疫系統(tǒng)。
赫賽汀與PD-L1抗體和IDO抑制劑聯(lián)合使用顯示更強效果
既然ADCP后巨噬細胞表達了更多的PD-L1和IDO,那么如果同時使用PD-L1抗體和IDO抑制劑是不是就會增強赫賽汀的療效呢?為此,研究者構建了表達人Her2基因(ErbB2)的小鼠,然后接種了表達人Her2基因的小鼠乳腺癌細胞,給予不同的藥物處理。最后發(fā)現(xiàn)單獨或組合使用PD-L1抗體和IDO抑制劑,只有輕微的抑制腫瘤的效果;然而在與Her2抗體4D5(赫賽汀的親代抗體,鼠源抗人Her2抗體)聯(lián)用時,無論是PD-L1抗體還是IDO抑制劑均表現(xiàn)出明顯的腫瘤抑制效果,當這3者聯(lián)合使用時,抑制效果最顯著。此外在NSG小鼠腫瘤模型中,赫賽汀與PD-L1抗體和IDO抑制劑聯(lián)合使用也觀察到了同樣的結果。
Her2人源化小鼠中聯(lián)合使用Her2抗體(4D5)、PD-L1抗體和IDO抑制劑
NSG小鼠模型中聯(lián)合使用赫賽汀、PD-L1抗體和IDO抑制劑
既然巨噬細胞在單抗療法中起著免疫抑制的作用,那么如果沒有巨噬細胞參與單抗的治療會怎么樣呢?隨后研究者在ErbB2+;Csf1op/op(即缺失Csf1基因的人源化小鼠,該小鼠缺少巨噬細胞)小鼠中探究了這個想法,結果發(fā)現(xiàn)3者聯(lián)合使用并不能增強Her2抗體的療效,這說明巨噬細胞在3者聯(lián)合治療發(fā)揮著關鍵的作用。
缺失巨噬細胞的人源化小鼠模型中聯(lián)合使用赫賽汀、PD-L1抗體和IDO抑制劑
ADCP后巨噬細胞免疫抑制同樣存在于人體中
此外在使用赫賽汀輔助治療的Her2陽性的乳腺癌腫瘤組織中,巨噬細胞同樣具有更多的PD-L1和IDO的表達,而侵潤的NK細胞和CD8+T細胞則明顯減少,說明在人體中ADCP后巨噬細胞也會抑制免疫系統(tǒng),減弱抗體的療效。
巨噬細胞PD-L1和IDO的表達;NAC w/o T表示只進行了化療,NAC w/t T表示使用了赫賽汀的輔助治療
巨噬細胞高表達PD-L1和IDO的腫瘤組織中NK細胞和CD8+T細胞的侵潤
該發(fā)現(xiàn)對聯(lián)合用藥的指導意義
巨噬細胞的吞噬可以消滅一部分腫瘤細胞,并在介導適應性免疫應答中具有重要的作用,但是這些抑制腫瘤的效果可能會被高表達PD-L1和IDO造成的免疫抑制抵消,甚至產生反作用。因此筆者認為該機制或許有助于指導基于抗體藥物的聯(lián)合用藥策略,比如CD47單抗可以增強巨噬細胞的吞噬,但是基于上述機制,或許CD47與PD-1/PD-L1抗體和IDO抑制劑聯(lián)合使用將會發(fā)揮更好的療效。
最后筆者認為,人體的免疫系統(tǒng)十分復雜,而腫瘤的免疫逃逸機制也十分復雜,把這兩個復雜的東西結合在一起的腫瘤免疫療法就更復雜了,因此一方面需要基礎研究持續(xù)發(fā)力,盡可能搞清楚這么復雜的東西;另一方面在考慮治療方案時,聯(lián)合用藥的方案或許是現(xiàn)階段比較有效的手段。
參考資料:
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31179-6, Immune Checkpoint Inhibition Overcomes ADCP-Induced Immunosuppression by Macrophages
筆者簡介:Harry,分子生物學方向碩士,腫瘤免疫療法從業(yè)人員,致力于為更好的腫瘤免疫療法貢獻一份力量。
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