監(jiān)管變局：罕見腎病—IgA腎病在研新藥及臨床進(jìn)展

       根據(jù)全球領(lǐng)先的醫(yī)藥市場(chǎng)研究機(jī)構(gòu)EvaluatePharma旗下EP Vantage近日發(fā)布的一則新聞，臨床要求的放松鼓勵(lì)了更多的新藥項(xiàng)目進(jìn)入IgA腎病管線；其中，來自瑞典Calliditas公司基于類固醇的方法看起來特別有希望。

       EP Vantage指出，在2017年初，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）首次同意可采用一種新的替代指標(biāo)用于IgA腎病（一種罕見的慢性腎 臟疾?。┬滤幍谋O(jiān)管批準(zhǔn)。這項(xiàng)決定提高了大幅縮短開發(fā)時(shí)間表的可能性，雖然并沒有完全放開閘門，但現(xiàn)在IgA腎病管線看起來相當(dāng)健康，有多個(gè)藥物進(jìn)入了中后期開發(fā)階段。

       目前有2個(gè)藥物已處于關(guān)鍵性III期臨床，分別為Omeros公司的OMS721和Calliditas公司的Nefecon，相關(guān)數(shù)據(jù)要到2020年才能獲得。不過，在過去幾周，該領(lǐng)域的多個(gè)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手紛紛更新了各自的新藥項(xiàng)目，其中包括Omeros公司正在進(jìn)行的一項(xiàng)II期研究的不甚理想數(shù)據(jù)。

       IgA腎病是由于異常的免疫球蛋白A（IgA）抗體在腎 臟內(nèi)滯留（特別是腎小球），引起炎癥，并隨著時(shí)間推移，對(duì)腎 臟造成不可修復(fù)的損害。該病以血尿、蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)。

       IgA腎病被稱為“沉默的殺手”，通常進(jìn)展非常緩慢，但嚴(yán)重程度卻變化很大。有些患者中，該病可能多年不被察覺，高達(dá)40%的確診患者最終會(huì)進(jìn)展為終末期腎?。‥SRD），不得不接受腎 臟替代治療，但這可能需要20年才會(huì)發(fā)生。

       目前在研新藥項(xiàng)目的目標(biāo)人群是那些存在腎衰竭高風(fēng)險(xiǎn)的患者群體，這類患者通常具有頑固的高水平的蛋白尿和持續(xù)惡化的腎功能。估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）被認(rèn)為是評(píng)估腎損害的一個(gè)相當(dāng)可靠的指標(biāo)，但由于IgA腎病患者的病情進(jìn)展如此之慢，因此證明任何干預(yù)措施的有效性在歷史上都是一個(gè)非常長(zhǎng)期的挑戰(zhàn)。

       因此，關(guān)注點(diǎn)就落在了蛋白尿上，該指標(biāo)可能下降的相對(duì)較快。在2016年9月，Calliditas公司與美國(guó)塔夫茨大學(xué)科學(xué)家發(fā)表的一項(xiàng)研究成果（尿蛋白早期改變作為IgA腎病研究的替代終點(diǎn)：個(gè)體患者M(jìn)eta分析），為建立IgA患者尿蛋白水平與后期事件（如ESRD）之間的關(guān)聯(lián)性發(fā)揮了重要作用。2017年初，Calliditas公司率先贏得FDA的支持，將蛋白尿變化作為一項(xiàng)III期腎病研究的主要終點(diǎn)。

       然而，達(dá)到蛋白尿替代指標(biāo)終點(diǎn)也只是會(huì)獲得FDA的加速批準(zhǔn)。若想獲得進(jìn)一步的完全批準(zhǔn)，則必須證實(shí)腎功能方面的受益：即eGFR替代終點(diǎn)，該指標(biāo)對(duì)腎衰竭具有高度預(yù)測(cè)作用。

       領(lǐng)跑者

       新藥研發(fā)方面，Calliditas公司因成功完成了迄今為止規(guī)模的隨機(jī)臨床研究，而成為了該領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊。一項(xiàng)入組了150例患者的IIb期研究結(jié)果顯示，該公司藥物Nefecon顯著降低了蛋白尿并穩(wěn)定了腎功能（采用eGFR評(píng)價(jià)），而安慰劑組患者蛋白尿升高，腎功能下降。

       Nefecon是一種口服劑型的類固醇布地奈德（budesonide），通過膠囊形式遞送，該膠囊被設(shè)計(jì)為在回腸中釋放活性藥物成分，這是派伊爾結(jié)（Peyer patch，PP結(jié)）最密集的部位。派伊爾結(jié)是腸黏膜免疫系統(tǒng)的重要組成部分，是小腸粘膜內(nèi)的一組淋巴濾泡，被認(rèn)為是異常IgA抗體的來源。

       Calliditas首席執(zhí)行官Renée Aguiar-Lucander對(duì)EP Vantage表示，通過在這一區(qū)域釋放一種強(qiáng)效的自身免疫抑制劑，Nefecon有望成為一款疾病修飾療法，從一開始就阻止異常IgA抗體的產(chǎn)生。

       全身性類固醇潑尼松療法有時(shí)用于治療晚期IgA腎病，其機(jī)制相似，但**很大。布地奈德的生物利用度要低的多，Calliditas公司希望患者在疾病過程中可以更早地得到治療，并且副作用要少的多。目前，該公司已經(jīng)著手在一項(xiàng)全球性III期臨床研究中驗(yàn)證這一切，該研究很快將開始首例患者治療。

       追隨者

       Omeros公司的藥物OMS721在早期研究中也使蛋白尿顯著下降，但該公司根據(jù)僅有的4例患者的數(shù)據(jù)推算，而將OMS721推進(jìn)III期臨床，已被認(rèn)為過于魯莽。OMS721是一種單抗藥物，靶向MASP-2（甘露聚糖結(jié)合凝集素[MBL]相關(guān)絲氨酸蛋白酶-2），這是一種促炎蛋白，參與補(bǔ)體系統(tǒng)MBL（甘露糖結(jié)合凝集素）途徑的激活。上周發(fā)布的II期研究數(shù)據(jù)表明，OMS721對(duì)蛋白尿的影響與安慰劑相似，這引發(fā)了關(guān)于這種機(jī)制與腎 臟疾病相關(guān)性的嚴(yán)重質(zhì)疑。

       與OMS721相比，Reata的藥物bardoxolone看起來更有希望些，該藥上個(gè)月在入組了23例IgA患者的II期研究PHOENIX中獲得了令人鼓舞的數(shù)據(jù)，該研究的其他隊(duì)列數(shù)據(jù)同時(shí)也為bardoxolone治療另外一些類型腎 臟疾病的療效提供了證據(jù)，如Alport綜合癥、常染色體顯性多囊腎病及1型糖尿病慢性腎 臟?。═1D CKD）。據(jù)eGFR的測(cè)定數(shù)據(jù)，bardoxolone在12周治療期間明顯逆轉(zhuǎn)了腎功能下降，Reata公司已決定將該藥IgA腎病適應(yīng)癥推進(jìn)至后期臨床開發(fā)。

       bardoxolone被認(rèn)為是通過激活Nrf2發(fā)揮作用，Nrf2是參與促進(jìn)抗氧化和抗炎反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子。不過有點(diǎn)意外的是，Reata公司專注于該藥改善腎功能的能力，而不是控制蛋白尿。

       Reata公司首席執(zhí)行官Warren Huff告訴Vantage，我們不擔(dān)心蛋白尿終點(diǎn)，因?yàn)閎ardoxolone通過關(guān)閉腎小球中的炎癥直接影響GFR，該藥治療的是腎 臟中的炎癥通路和線粒體功能障礙。

       然而，事實(shí)是bardoxolone并沒有降低尿蛋白水平，今年2月發(fā)表于《美國(guó)腎 臟學(xué)會(huì)雜志》的一篇文章指出，一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該藥反而使尿蛋白水平上升了，這引起了業(yè)界的擔(dān)憂。此外，幾年前，bardoxolone在治療伴慢性腎 臟病2型糖尿病患者的大規(guī)模III期研究中被發(fā)現(xiàn)的顯著升高的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)也是一個(gè)大問題。因此，Reata公司還需要在更大規(guī)模和更長(zhǎng)期的臨床研究中證實(shí)bardoxolone的有效性和安全性。

       其他競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手

       除了Reata公司之外，其他幾個(gè)藥企近期也將很快更新項(xiàng)目。其中，Apellis公司表示將在今年底之前報(bào)告來自APL-2研究的數(shù)據(jù)，該研究中包括一個(gè)IgA腎病隊(duì)列。與Omeros公司一樣，Apellis公司的藥物APL-2也是瞄準(zhǔn)的補(bǔ)體系統(tǒng)，不過據(jù)說APL-2可以擊中補(bǔ)體系統(tǒng)的全部3條途徑（經(jīng)典途徑、旁路途徑、MBL途徑），而不僅僅是MBL途徑。

       另外，Rigel公司也將很快宣布其Syk抑制劑tavalisse是否會(huì)被進(jìn)一步推進(jìn)IgA腎病適應(yīng)癥。今年早些時(shí)候，該公司公布了令人失望的II期臨床數(shù)據(jù)，不過該公司表示，在基線蛋白尿非常高的患者亞組中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)積極信號(hào)。

       根據(jù)clinicaltrials.gov，諾華的藥物L(fēng)NP023將在2019年4月獲得初步數(shù)據(jù)，該藥也針對(duì)的是補(bǔ)體系統(tǒng)，具體為旁路途徑。與此同時(shí)，默克在一項(xiàng)II期臨床研究中調(diào)查atacicept治療IgA腎病已有近2年的時(shí)間，該藥是一種融合蛋白，可阻斷2種據(jù)認(rèn)為涉及各種自身免疫性疾病的B細(xì)胞激活因子。

       IgA腎病治療方案的缺乏意味著任何有效療法上市后都將取得商業(yè)成功。然而，這種疾病進(jìn)展非常之緩慢，受影響群體橫跨年輕、相對(duì)健康的患者至年長(zhǎng)、更嚴(yán)重的患者。這意味著，即使存在一個(gè)新的替代終點(diǎn)加快了監(jiān)管之路，更新穎的治療方法成功通過臨床研究并證明其長(zhǎng)期用藥的安全性將是至關(guān)重要的。