BTK抑制劑用于多發(fā)性硬化首次概念試驗(yàn)：默克公布積極結(jié)果

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來源：新浪醫(yī)藥新聞

2018-10-15

日前，默克公司公布了evobrutinib治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥二期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。這是一項(xiàng)兩項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照的二期試驗(yàn)結(jié)果顯示，每日一次和每日兩次使用75mg evobrutinib治療的多發(fā)性硬化患者癥狀均發(fā)生了顯著減輕。

Evobrutinib是默克研發(fā)的一種高選擇性的布魯頓酪氨酸激酶（BTK）口服抑制劑。BTK是一種酪氨酸激酶，對各種免疫細(xì)胞——包括B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞——的發(fā)育和功能都很重要。研究人員認(rèn)為，通過抑制BTK，或許可抑制產(chǎn)生自身抗體的細(xì)胞。臨床前研究已經(jīng)顯示，抑制BTK可能對某些自身免疫性疾病有治療作用。默克此次的臨床試驗(yàn)也是首個(gè)在MS患者中應(yīng)用BTK抑制劑的概念驗(yàn)證性試驗(yàn)。

此次試驗(yàn)中，患者被隨機(jī)分組，其中有91%（267例中的244例）完成了24周的evobrutinib治療。安慰劑組、25mg每日一次、每日一次75毫克和每日兩次75毫克evobrutinib治療組的第12-24周總T1 Gd和病灶的平均SD分別為3.85（5.44）、4.06（8.02）、1.69（4.69）和1.15（3.70）。與安慰劑相比，每日一次75mg治療組的（病變率比RR=0.30； p=0.0015）和75mg每日兩次（RR=0.44； p=0.0313）掃描獲得的T1 Gd和病灶發(fā)生了顯著改善，但每日一次25mg治療組（RR=1.45； p=0.295）并沒有得出劑量上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的疾病改善數(shù)據(jù)（趨勢檢驗(yàn)p = 0.0011）。

多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)教授和神經(jīng)病學(xué)系主任、多發(fā)性硬化專家主任Xavier Montalban博士表示，“這項(xiàng)研究的結(jié)果強(qiáng)調(diào)了BTK抑制劑作為復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化的口服治療藥物改善療法的潛力。研究結(jié)果表明，evobrutinib的雙重作用機(jī)制可以影響多發(fā)性硬化癥患者的致病性和先天性免疫細(xì)胞，也可以轉(zhuǎn)化為實(shí)際的臨床療效。”

此外，試驗(yàn)結(jié)果還顯示evobrutinib使患者臨床相關(guān)的年度復(fù)發(fā)率（ARR）降低。與安慰劑（0.37）相比，evobrutinib 75mg每日一次（0.13； p=0.09）和75mg每日兩次（0.08； p=0.06）的ARR發(fā)生了降低，存在劑量/效果關(guān)系的證據(jù)（趨勢檢驗(yàn)p=0.01）。

試驗(yàn)還達(dá)到了另一個(gè)次要終點(diǎn)，主要檢查通過MRI評估患者T2病變總數(shù)。在安慰劑組和evobrutinib試驗(yàn)組（25mg每日一次、75mg每日一次和75mg每日兩次）中，新的或擴(kuò)大的T2病變（第12-24周）的平均SD分別為5.96（6.99）、6.52（11.57）、3.41（10.75）和2.19（4.72）。與安慰劑相比，evobrutinib75mg每日兩次可顯著降低每次掃描觀察到的新病灶或擴(kuò)大的T2病灶（RR=0.42； p=0.019）。

此外，試驗(yàn)顯示evobrutinib的治療耐受性良好，未觀察到與感染、淋巴細(xì)胞減少等相關(guān)的治療副作用。最常見的治療相關(guān)副作用（>5％）包括75 mg每日兩次治療組中ALT、AST和脂肪酶的增加；但這些事件是可逆的，而且是無癥狀的。4個(gè)組試驗(yàn)組患者的ALT 0-3級或更高的轉(zhuǎn)變百分比分別為1.9％、5.7％、2.1％和6.1％。

對此，默克生物制藥業(yè)務(wù)研究與開發(fā)全球主管Luciano Rossetti表示，“作為第一批評估BTK抑制劑治療慢性自身免疫性疾病的研究者之一，我們將繼續(xù)受到復(fù)發(fā)性多發(fā)硬化患者患者試驗(yàn)結(jié)果的高度鼓勵。Evobrutinib是在默克公司內(nèi)部發(fā)現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)新實(shí)例，默克將進(jìn)一步推進(jìn)多發(fā)性硬化癥的研發(fā)，并期待進(jìn)一步探索該藥物的未來臨床試驗(yàn)潛力。”

多發(fā)性硬化癥（MS）是一種慢性疾病，在美國估計(jì)有40萬人受到影響?；颊叩拿庖呦到y(tǒng)會異常攻擊神經(jīng)細(xì)胞周圍的髓鞘，引起炎癥和組織損傷，破壞大腦、視神經(jīng)和脊髓的正常功能，導(dǎo)致MS。這種損傷可引起多種癥狀，包括肌無力、疲勞和視力損傷，并最終導(dǎo)致殘疾。大多數(shù)MS患者在20-40歲時(shí)會開始經(jīng)歷首次癥狀，這使該疾病成為年輕人非創(chuàng)傷性殘疾的主要原因。

多發(fā)性硬化的市場競爭非常激烈。日前，羅氏基因泰克稱，數(shù)據(jù)顯示Ocrevus的療效可以保持5年以上。而且，與后期從其他療法換為Ocrevus治療的患者相比，更早接受Ocrevus治療的患者，可以獲得更好的防止MS殘疾惡化的效果。諾華近日也宣布，美國FDA和歐洲藥品管理局已分別受理了口服藥物siponimod（BAF312）治療繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（SPMS）成人患者的新藥申請（NDA）和上市許可申請（MAA），有望將于2019年3月獲批。

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