FDA：不支持偏愛型激動劑、Trevena用于手術(shù)止痛

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作者：路人丙來源：美中藥源

2018-10-12

10月12日，F(xiàn)DA專家組以7票贊成、8票反對不支持Trevena的注射嗎啡類似物、偏愛型阿片受體激動劑oliceridine用于手術(shù)止痛。專家組認(rèn)為這個藥物的安全性數(shù)據(jù)不足，如果半年、一年后攢夠充足數(shù)據(jù)或許改變專家組看法，但目前數(shù)據(jù)顯示oliceridine沒有一個劑量與嗎啡比即安全又有效?，F(xiàn)在美國處方藥濫用嚴(yán)重，去年有7萬人因止痛藥濫用意外死亡。美國政府對這個問題高度重視，所以FDA對成癮風(fēng)險也異常嚴(yán)格。今日TRVN因為專家組討論停盤，已經(jīng)不到1美元的股票收盤后交易中又一度暴跌30%，面臨生存壓力。Oliceridine去年獲FDA突破性藥物地位，PDUFA日期為11月2日。

藥源解析

今天這個投票結(jié)果還算仁慈，只有一票之差。雖然FDA有時會拒絕接受專家組意見，但估計這一次不會。前天FDA公布的信息顯示FDA對這個產(chǎn)品的意見比專家組更負(fù)面，認(rèn)為oliceridine不僅濫用風(fēng)險很高、而且在與嗎啡安全性相似劑量下比嗎啡止痛效果略差。因為本屆政府已把控制處方藥濫用作為一個主要任務(wù)，已經(jīng)上市的藥物或者被逼下市、或者限制市場推廣，這個療效一般、風(fēng)險依舊的產(chǎn)品前景不妙。

10月11日，F(xiàn)DA公布的信息還顯示TRVN管理層對投資者可能存在誤導(dǎo)。公司對外宣稱2016年二期臨床后與FDA討論三期臨床的會議非常成功，但本周FDA公布資料顯示FDA對TRVN提出的三期臨床劑量、終點、非劣效區(qū)間都有不同意見，所以今天已有律師事務(wù)所代表投資者起訴TRVN。廠家沒有義務(wù)公布與FDA會議內(nèi)容，F(xiàn)DA也不會提供任何信息，這令投資者處于弱勢地位。前兩年開發(fā)口服降脂藥的Esperion號稱FDA允許他們的主打產(chǎn)品ETC1002不需CVOT數(shù)據(jù)即可上市但后來又說可能需要這個數(shù)據(jù)，令投資者難以判斷上市時間表和難度。

嗎啡是個百年老藥，雖然止痛效果很好、但成癮性嚴(yán)重，呼吸抑制和惡心嘔吐急性副反應(yīng)和長期使用導(dǎo)致的便秘限制其使用。嗎啡本身是個選擇性很差的藥物，但尋找亞型選擇性阿片激動劑幾十年來沒有什么真正進(jìn)展。阿片受體是個GPCR,激活后通過次級信使傳遞生物信息。后來發(fā)現(xiàn)不同激動劑與mu受體結(jié)合會激活不同的次級信使通路，從而產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)。Arrestin被剔除的小鼠不僅依然對嗎啡止痛作用有應(yīng)答，而且應(yīng)答延長，便秘等副作用下降，所以理論上如果避開arrestin通路可能減輕副作用。Oliceridine這個所謂偏愛性配體可以選擇性激活G-蛋白通路，而對arrestin通路幾乎沒有影響。在動物實驗中Oliceridine確實比嗎啡副作用更低。

2015年Oliceridine在一個二期臨床試驗中顯示和嗎啡一樣的止痛療效，但嚴(yán)重副作用卻比嗎啡低很多。去年在兩個叫做APOLLO-1 和APOLLO-2三期臨床中，拇囊外翻和腹壁整形患者手術(shù)后使用靜脈滴注oliceridine止痛效果顯著優(yōu)于安慰劑，達(dá)到試驗一級終點。但在關(guān)鍵的二級終點、即比嗎啡耐受性的提高Oliceridine表現(xiàn)平常。高劑量止痛效果略好但副作用更強，低劑量更安全但止痛效果比嗎啡差。今天一個專家組成員說沒有任何數(shù)據(jù)顯示Oliceridine是嗎啡的me-better。疼痛是動物評價環(huán)境風(fēng)險的重要機制，與能量儲存一樣對生存至關(guān)重要，一劍封喉式的高選擇止痛、減肥藥物難度都極大。

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