世界**衛(wèi)生日：抑郁癥藥物的發(fā)展簡史

       2018年10月10日是第25個(gè)世界**衛(wèi)生日。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界抑郁癥患者達(dá)3億以上，而其中每年全球因抑郁癥自殺死亡人數(shù)約100萬，預(yù)計(jì)到2020年，抑郁癥可能成為僅次于心腦血管病的人類第二大疾病。

       不同于心腦血管疾病多見于高齡患者，半數(shù)**疾病始于14歲。就青少年的疾病負(fù)擔(dān)而言，抑郁癥是第三大原因。自殺是15-29歲人群的第二大死亡原因。為呼吁人們認(rèn)識(shí)到幫助年輕人從小建立心理適應(yīng)力的必要性，今年世界**衛(wèi)生日將主題設(shè)為“不斷變化的世界中的年輕人和**衛(wèi)生”， 希望預(yù)防青少年和年輕人的**痛苦和疾病，同時(shí)促進(jìn)**疾病的管理和康復(fù)。

       一、抑郁癥藥物的發(fā)展簡史

       抑郁癥是一種情感性**病，在臨床上主要表現(xiàn)為心境低落、思維遲緩、認(rèn)知功能損害、意志活動(dòng)減退以及軀體癥狀等等。抑郁癥對(duì)人類的困擾貫穿整個(gè)文明史。在過去的一千年間，人們對(duì)抑郁發(fā)作的解釋五花八門，包括激素失衡、軀體原發(fā)病癥狀、童年發(fā)育障礙甚至包括靈魂（鬼魂）附體。毫無疑問，抑郁癥相當(dāng)常見。

       抑郁癥常用的治療方法包含藥物治療、心理治療、物理治療等。在20世紀(jì)30年代抗抑郁廣泛采用電休克治療。在此之前，很多中草藥已經(jīng)上市用于治療抑郁。例如，使用乳香精油及圣約翰草治療抑郁的歷史已有數(shù)百年。作為可口可樂的一種早期成分，可 卡 因也具有抗抑郁效應(yīng)。1904年，可口可樂去除了可 卡 因成分，僅保留咖 啡 因作為**活性成分。1935年，苯 丙 胺上市，用于治療發(fā)作性睡病及抑郁。

       1952年，人們發(fā)現(xiàn)異煙酰異丙肼可以抑制胞質(zhì)內(nèi)的單胺氧化酶（MAO），進(jìn)而升高神經(jīng)元5-HT、NE、DA水平。當(dāng)時(shí)異煙酰異丙肼正在用于治療結(jié)核病，而醫(yī)生也確實(shí)發(fā)現(xiàn)患者的心境、食欲及幸福感顯著提升。

       1957年，Roland Kuhn發(fā)現(xiàn)，抗組胺藥物氯丙嗪的一種衍生物具有顯著的抗抑郁療效，尤其是對(duì)于**運(yùn)動(dòng)性遲滯的患者，并成功研發(fā)了丙米嗪，代號(hào)G22355。1958年，異煙酰異丙肼獲FDA批準(zhǔn)上市；1959年，丙米嗪獲批上市。這兩種藥物為目前所有抗抑郁藥提供了機(jī)制基礎(chǔ)。1961年，Julius Axelrod發(fā)現(xiàn)丙米嗪可在貓?bào)w內(nèi)抑制NE再攝取。1965年，Joseph Schildkraut對(duì)所有單胺假說的證據(jù)進(jìn)行了總結(jié)，鞏固了調(diào)節(jié)單胺遞質(zhì)在未來藥物研發(fā)中的核心地位。1970年，Julius Axelrod獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

       在抗抑郁藥不那么豐富的時(shí)代，鑒于單胺氧化酶抑制劑（MAOI）對(duì)飲食的限制及潛在嚴(yán)重軀體并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，丙米嗪獲批上市后，三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）隨即成為抗抑郁藥的首選。隨后，大量TCAs獲批上市，各種TCA與乙酰膽堿（NE）轉(zhuǎn)運(yùn)體、五羥色胺（5-HT）轉(zhuǎn)運(yùn)體、組胺H1受體、毒蕈堿型膽堿能受體及腎上腺素能α1受體的親和力有所不同，構(gòu)成了TCA大家族。

       隨后，四環(huán)類抗抑郁藥（TeCAs）問世，包括阿莫沙平、馬普替林，以及米氮平。然而，米氮平并不顯著抑制單胺再攝取，其主要機(jī)制為拮抗α2、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3及組胺受體。在上世紀(jì)五六十年代，米胺色林被稱為非典型抗抑郁藥，其作用既不是酶抑制作用，也不是轉(zhuǎn)運(yùn)體的阻斷作用，而是阻斷突觸后膜的受體。在米胺色林的作用基礎(chǔ)上發(fā)展成后期的曲唑酮以及現(xiàn)代的米氮平。

       盡管比MAOIs安全，但TCAs同樣存在顯著的不良反應(yīng)，且過量可致死。MAOIs及TCAs的不良反應(yīng)導(dǎo)致人們開始研發(fā)更新的抗抑郁藥，當(dāng)然還是圍繞這三大神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。不過，通過改良藥物結(jié)構(gòu)，藥物分子與其他一些受體的親和力更低，進(jìn)而避免了很多麻煩及危險(xiǎn)的副作用。2000年以后，出現(xiàn)了選擇性更強(qiáng)的艾司西酞普蘭、作用于雙通道的度洛西汀度、作用于NE通路的瑞波西汀、五羥色胺選擇性抑制劑的五朵金花。

       除了5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體外，近幾年上市的其他新型抗抑郁藥往往擁有針對(duì)5-HT受體亞型的效應(yīng)，例如：

       維拉佐酮：2011年1月于美國FDA批準(zhǔn)上市，選擇性5-HT再攝取抑制劑/5-HT 1A受體部分激動(dòng)劑。與現(xiàn)有的治療藥物相比，針對(duì)藥物的耐受以及性功能障礙有一些改善，還尤其適用于治療合并高焦慮水平的抑郁患者。

       沃替西汀：2013年9月于美國FDA批準(zhǔn)上市，選擇性地作用于5-HT3、5-HT7、5-HT1D、5-HT1B、5-HT1A、5-HT等多靶點(diǎn)，從而具有多重抗抑郁作用。除了能改善重性抑郁障礙（Major Depressive Disorder, MDD）的相關(guān)癥狀，伏硫西汀還能提高M(jìn)DD患者的認(rèn)知功能，并可用于預(yù)防MDD復(fù)發(fā)。

       表1.常見抗抑郁藥物分類及代表藥物

       二、抗抑郁藥物的療效之爭

       在過去抗抑郁治療中，對(duì)于抗抑郁藥治療抑郁癥的療效問題持續(xù)受到質(zhì)疑。在臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）的數(shù)據(jù)表明，在改善患者癥狀上，安慰劑與抗抑郁藥療效相差無幾。然而，2018年2月醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》上發(fā)表了一篇包含超過10萬人的500項(xiàng)研究的回顧研究，支持了許多**病學(xué)和神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的專家?guī)资陙硪恢痹谡f的話——抗抑郁藥確實(shí)有效。

       Cipriani和colleagues等人采用網(wǎng)絡(luò)meta分析的方法，將在522個(gè)雙盲試驗(yàn)中對(duì)21種抗抑郁藥和安慰劑對(duì)照進(jìn)行了評(píng)估，共有116477例受試者。

       研究結(jié)果顯示，與安慰劑比較，所有抗抑郁藥物更有效，比值比（ORs）為2.13（阿米替林）-1.37(瑞波西汀)。退出率僅阿戈美拉汀和氟西汀較低，氯米帕明較高。全部試驗(yàn)比較：抗抑郁藥間的有效性和耐受性O(shè)Rs各為1.15-1.55、0.64-0.83，藥物間差異較小。

       頭對(duì)頭研究（194項(xiàng)研究，34196例患者）顯示：阿戈美拉汀、阿米替林、艾司西酞普蘭、米氮平、帕羅西汀、文拉法辛及伏硫西汀與對(duì)照組抗抑郁藥相比較，療效更明顯（ORs: 1.19-1.96）；然而氟西汀、氟伏沙明、瑞波西汀及曲唑酮?jiǎng)t療效偏低（ORs: 0.51-0.84）；阿戈美拉汀、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、舍曲林及伏硫西汀在耐受性方面優(yōu)于對(duì)照組抗抑郁藥（ORs: 0.43-0.77）；然而阿米替林、氯米帕明、度洛西汀、氟伏沙明、瑞波西汀、曲唑酮及文拉法辛的脫落率高于對(duì)照組（ORs: 1.30-2.32）。

       圖1. 21種抗抑郁藥的療效和耐受性比較

       備注：1.阿戈美拉汀 2.阿米替林 3.安非他酮 4.西酞普蘭 5.氯米帕明 6.去甲文拉法辛 7. 度洛西汀 8.艾司西酞普蘭 9.氟西汀 10.氟伏沙明 11.左旋米那普侖 12.米那普侖 13.米氮平 14.萘法唑酮 15.帕羅西汀 16.瑞波西汀 17.舍曲林 18.曲唑酮 19.文拉法辛 20.維拉唑酮 21.沃替西汀

       三、抗抑郁藥物的未來

       單胺假說誕生于上世紀(jì)六十年代早期，極大地推進(jìn)了我們對(duì)抑郁的認(rèn)識(shí)，以及治療抑郁的能力。目前，雖然已有幾十種藥物可用于治療抑郁癥，但這些藥物對(duì)50%的患者無效，而2/3的患者治療后癥狀未緩解，患者個(gè)體差異性顯著。臨床在研處于不同研發(fā)階段的藥物可能為現(xiàn)有的治療不足提供補(bǔ)充。

       截止2018年10月，共有178個(gè)抗抑郁藥物在研，進(jìn)入臨床后期的抗抑郁藥物包括N-甲-D-天冬氨酸（NMDA）阻斷劑，如艾 氯 胺 酮（Es**）或拉帕斯汀（Rapastinel）；阿 片受體部分激動(dòng)/拮抗劑，如Alkermes 5461；GABAA受體調(diào)節(jié)劑，如別孕烯醇酮（Brexanolone）。炎癥在抑郁發(fā)病、惡化和/或難治性抑郁中的角色逐漸引發(fā)了人們的關(guān)注，相關(guān)的研究結(jié)果報(bào)道顯示多個(gè)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的抗體藥物能有效改善免疫病患者心境低落和缺乏快感的抑郁癥狀。另外，聯(lián)合用藥在難治性抑郁的治療中也逐漸成為一種發(fā)展趨勢，有多個(gè)聯(lián)合用藥在研。

       表2. 處于后期階段的部分在研抗抑郁藥物

       典型代表藥物介紹：

       艾氯 胺 酮(Es**)，近些年來，抗抑郁領(lǐng)域最火的無疑是艾氯 胺 酮。該藥可快速抗抑郁，這一效應(yīng)與BDNF水平升高相關(guān)；目前看來，BDNF似乎是抗抑郁藥起效的一個(gè)共同的限速因素。氯 胺 酮是由S-**及R-**組成的消旋體，兩種分子均可拮抗谷氨酸NMDA離子通道；其中，S-**的效應(yīng)為R-**的3-4倍，而R-**的抗抑郁效應(yīng)似乎更強(qiáng)。艾氯 胺 酮一直被視為潛在的“下一代”抗抑郁藥，而經(jīng)鼻給藥有望成為首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的給藥方式。

       別孕烯醇酮（Brexanolone），Brexanolone是Sage研發(fā)的一種創(chuàng)新GABAA受體的別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，能夠調(diào)節(jié)位于神經(jīng)突觸內(nèi)和突觸外的GABAA受體的功能，恢復(fù)大腦抑制性受體和興奮性受體之間的平衡。在3期臨床試驗(yàn)中，這款新藥能顯著改善患者的抑郁癥狀?；谶@些數(shù)據(jù)，這款新藥也于今年5月獲得優(yōu)先審評(píng)資格，有望在今年獲批，成為首個(gè)獲批的產(chǎn)后抑郁新藥。目前，這款即將上市的藥物為靜脈輸液給藥，而口服制劑SAGE-217正處于早期臨床試驗(yàn)階段。

       拉帕斯?。≧apastinel），為另一個(gè)處于開發(fā)階段的新型NMDA受體部分激動(dòng)劑，由艾爾建公司開發(fā)。Rapastinel將開發(fā)為預(yù)填充的靜脈注射劑，能在一分鐘內(nèi)完成注射。2017年Rapastinel獲得FDA突破性藥物地位，而其在2014年已獲得FDA快速審批資格。

       ALKS-5461，由Alkermes公司開發(fā)的一種固定劑量組合物，于2017年7月FDA提交上市申請。是由部分muo-阿 片樣受體激動(dòng)劑和kappa-阿 片樣受體拮抗劑**與muo-阿 片樣受體拮抗劑samidorphan的兩種藥物組成。如果獲得批準(zhǔn)，它將是自1987年百憂解（fluoxetine）獲得批準(zhǔn)以來第一個(gè)真正的治療抑郁癥的新作用機(jī)制藥物。

       AXS-05，是Axsome Therapeutics公司開發(fā)的口服右美沙芬聯(lián)合安非他酮，用于難治性抑郁癥及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病，處于3期臨床階段。這兩個(gè)藥物都具有CNS活性，而且聯(lián)用時(shí)安非他酮能提高右美沙芬的生物利用度。

       單克隆抗體，Janssen公司在2017年發(fā)表了其在研新藥sirukumab與siltuximab的一項(xiàng)II期研究結(jié)果顯示，這兩款白細(xì)胞介素-6（IL-6）抑制劑能有效改善免疫病患者心境低落和缺乏快感的抑郁癥狀，這也為治療抑郁癥這種越發(fā)常見的疾病，提供了一種新的思路。

       四、小結(jié)

       隨著生活節(jié)奏不斷加快，人們的**壓力也逐漸增大，抑郁癥已成為現(xiàn)代社會(huì)的常見病、高發(fā)病，其發(fā)病率正在快速攀升。在過去的一百年中，抗抑郁藥物的開發(fā)中有眾多里程碑事件，雖然在新型抗抑郁藥研發(fā)領(lǐng)域還未取得重大的突破，仍然需要眾多研發(fā)者的努力與奮斗。但令人欣慰的是，許多治療難治性抑郁癥的新范式正在研究發(fā)展中，包括新型生物制劑的開發(fā)、新型靶點(diǎn)藥物的探索以及老藥新用/開拓抗抑郁適應(yīng)癥等。也許在抗抑郁藥物發(fā)展的下一個(gè)百年中即將產(chǎn)生改變治療范式的劃時(shí)代抗抑郁藥。

       部分參考文獻(xiàn)：

       [1]Miller JJ. Antidepressants, Part 1: 100 Years and Counting. Psychiatric Times.Psychiatric Times.2017.

       [2]Miller JJ. Antidepressants, Part 2: Kinetics, Dynamics, Mechanisms of Action, and the Future. Psychiatric Times. November 20, 2017.

       [3]Cipriani, A, Furukawa, TA, Salanti, G et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2018.

       [4]Aaronson ST. Beyond the monoamines: The future of antidepressants. MDedge. August 16, 2018.