被稱為“抗癌斗士”的CAR T細(xì)胞近年來證明了自己的威力。3種使用T細(xì)胞治療淋巴瘤或白血病的療法已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)。而且，目前已有數(shù)百項(xiàng)試驗(yàn)將其用于治療其他惡性腫瘤，包括實(shí)體腫瘤。但這些細(xì)胞可能很快就會(huì)有同伴了。研究人員已經(jīng)為其他免疫“衛(wèi)士”——自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞——配備了同樣類型的癌癥歸巢受體，而且自然殺傷細(xì)胞已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中首次亮相。
CAR T細(xì)胞的名字來自嵌合抗原受體（CAR），能幫助免疫細(xì)胞靶向癌細(xì)胞。CAR自然殺傷（CAR NK）細(xì)胞更安全、生產(chǎn)速度更快、成本更低，而且它們可能在T細(xì)胞衰退的情況下起作用。CAR巨噬細(xì)胞也有潛在優(yōu)勢(shì)，一家公司計(jì)劃明年對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行首次臨床試驗(yàn)。
雖然它們不太可能取代CAR T細(xì)胞，但這些癌癥治療替代物“可能是細(xì)胞療法的一個(gè)補(bǔ)充”，美國(guó)休斯敦得克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心血液學(xué)家和腫瘤學(xué)家Katy Rezvani說。她領(lǐng)導(dǎo)了CAR NK細(xì)胞在美國(guó)的首次試驗(yàn)，該試驗(yàn)于2017年開始。
制造CAR T細(xì)胞需要移除患者自身的T細(xì)胞，并通過基因改造以攻擊攜帶特定免疫刺激分子或抗原的癌細(xì)胞。這些細(xì)胞在臨床試驗(yàn)中取得了令人印象深刻的結(jié)果——在一項(xiàng)研究中，它們緩解了83%的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者病情。但是一些已經(jīng)接受了化療或放療的病人可能已沒有足夠的T細(xì)胞供應(yīng)。而這些強(qiáng)大的免疫戰(zhàn)士可能會(huì)觸發(fā)免疫系統(tǒng)分子（細(xì)胞因子）出現(xiàn)致命的泛濫，轉(zhuǎn)而攻擊普通的體細(xì)胞。=
賓夕法尼亞大學(xué)血液學(xué)家和腫瘤學(xué)家Saar Gill說，CAR T細(xì)胞的缺點(diǎn)可能是它們不能很好地對(duì)抗實(shí)體腫瘤。腫瘤會(huì)排斥試圖進(jìn)入的T細(xì)胞，并抑制免疫細(xì)胞進(jìn)入和抑制CAR T細(xì)胞靶向抗原的產(chǎn)生。研究人員正在嘗試幾種方法提高CAR T細(xì)胞對(duì)抗實(shí)體腫瘤的能力。但科學(xué)家說，NK細(xì)胞是一個(gè)誘人的選擇。
“自然殺傷細(xì)胞是我們對(duì)抗癌細(xì)胞的第一道防線。”Rezvani說。它們掃描體內(nèi)的其他細(xì)胞，摧毀任何被感染或其他異常的細(xì)胞，包括腫瘤細(xì)胞。明尼蘇達(dá)大學(xué)轉(zhuǎn)化免疫學(xué)家Jeffrey Miller指出，20多年來，研究人員一直在試圖利用NK細(xì)胞的抗癌活性。而通過增加CAR升級(jí)它們似乎能增強(qiáng)其效力。
例如，今年早些時(shí)候，加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校干細(xì)胞生物學(xué)家Dan Kaufman和同事報(bào)告說，在小鼠中，CAR NK細(xì)胞對(duì)卵巢腫瘤的抵抗能力與CAR T細(xì)胞相當(dāng)，并且明顯優(yōu)于未改變的NK細(xì)胞。小鼠試驗(yàn)也表明，使用CAR NK細(xì)胞可能不會(huì)出現(xiàn)CAR T細(xì)胞的某些副作用，如細(xì)胞因子釋放過多和神經(jīng)損傷。
CAR NK細(xì)胞也可能不那么容易受到腫瘤的攻擊。因?yàn)镹K細(xì)胞依賴其他受體識(shí)別腫瘤細(xì)胞，而不僅僅是CAR細(xì)胞，即使腫瘤的抗原發(fā)生改變，它們也能檢測(cè)到。此外，Kaufman還指出，給患者注射多劑量的CAR NK細(xì)胞并將其用于腫瘤治療是可行的，而CAR T細(xì)胞的成本則將患者限制在單一劑量?jī)?nèi)。
CAR NK細(xì)胞的首批試驗(yàn)于2016年在中國(guó)進(jìn)行，對(duì)象是患有多種癌癥的患者，初步結(jié)果表明，這些細(xì)胞是安全的。今年在歐洲進(jìn)行的一項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)腦癌膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行了CAR NK細(xì)胞治療測(cè)試。在即將進(jìn)行的MD安德森臨床試驗(yàn)中，B細(xì)胞淋巴瘤患者將在CAR NK細(xì)胞形成之前接受干細(xì)胞移植和化療，研究人員希望這可以清除殘留的癌細(xì)胞。
“我認(rèn)為CAR NK細(xì)胞的未來是光明的，但我們正處于起步階段。”霍桑紐約醫(yī)學(xué)院血液學(xué)家Mitchell Cairo說。另一個(gè)阻礙T細(xì)胞使用的是來源問題：來自患者以外的人的T細(xì)胞可能會(huì)引發(fā)致命的免疫并發(fā)癥，即移植物抗宿主病，移植細(xì)胞可能攻擊受者自身組織。
但是來自供體的NK細(xì)胞似乎不會(huì)引起這種反應(yīng)。雖然從獻(xiàn)血者的血液中篩選出NK細(xì)胞是可能的，但這種方法很昂貴，可能會(huì)對(duì)獻(xiàn)血者造成傷害。MD 安德森的兩項(xiàng)試驗(yàn)都依賴于從臍帶血中分離出來的NK細(xì)胞，然后植入CAR。研究者表示，捐贈(zèng)的臍帶血是豐富的，大量NK細(xì)胞可以從中生長(zhǎng)。
相比之下，還有試驗(yàn)通過從淋巴瘤患者身上提取細(xì)胞系中產(chǎn)生了足夠的NK細(xì)胞。德國(guó)德累斯頓技術(shù)大學(xué)免疫學(xué)家Torsten Tonn說，盡管它們起源于癌癥，但似乎是安全的。Kaufman團(tuán)隊(duì)還在探索NK細(xì)胞的另一種可能來源：誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。
所有這些方法都可能使CAR NK細(xì)胞無需再?gòu)陌┌Y患者自身的細(xì)胞中提取和修改。Miller指出，病人的免疫系統(tǒng)可能最終會(huì)排斥任何外來的NK細(xì)胞。但在此之前，Rezvani和其他研究人員認(rèn)為，捐贈(zèng)者的NK細(xì)胞將有時(shí)間對(duì)抗癌細(xì)胞，但問題是它們能否堅(jiān)持足夠長(zhǎng)的時(shí)間使病人受益。
與NK細(xì)胞一樣，巨噬細(xì)胞可以摧毀癌細(xì)胞。但問題是，腫瘤內(nèi)的大多數(shù)巨噬細(xì)胞都是“叛徒”，例如這些巨噬細(xì)胞可以通過壓制免疫攻擊來幫助腫瘤。“腫瘤能讓巨噬細(xì)胞支持生長(zhǎng)，并把它們變成自己的爪牙。”Gill說。但是他和研究生Michael Klichinsky發(fā)現(xiàn)，用CAR裝備巨噬細(xì)胞可以防止它們轉(zhuǎn)換方向。
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