SGLT2抑制劑能夠通過(guò)抑制近端腎小管鈉-葡萄糖的重吸收，促進(jìn)尿糖排泄，從而實(shí)現(xiàn)降低血糖濃度的目的。由于SGLT2缺陷的病人有大量尿糖排出，表明SGLT2主要參與了腎葡萄糖重吸收過(guò)程。SGLT2是低親和力、高轉(zhuǎn)運(yùn)力的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要分布于近端小管S1段，承擔(dān)了90%重吸收葡萄糖的工作。有SGLT1基因突變的人會(huì)出現(xiàn)吸收不良、嚴(yán)重的滲透性腹瀉以及脫水，而有SGLT2基因突變的人會(huì)出現(xiàn)腎性糖尿。而且有報(bào)道稱，II型糖尿病患者的葡萄糖重吸收能力處于加強(qiáng)狀態(tài)，在此類患者體內(nèi)，血糖水平盡管已經(jīng)很高，但腎小管依然強(qiáng)化吸收葡萄糖，使病情進(jìn)一步惡化。因此，在腎 臟，葡萄糖可以自由地從腎小球?yàn)V過(guò)，但是基本在近曲小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而重吸收。
SGLT2在葡萄糖的重吸收中起主要的作用，它轉(zhuǎn)運(yùn)腎重吸收葡萄糖的90%，而SGLT1轉(zhuǎn)運(yùn)其余的10%。所以，SGLT2的抑制劑可以阻斷近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收而通過(guò)尿排出多余的糖。
SGLT2抑制劑作為新型的降血糖藥物，與其他藥物相比有明顯的優(yōu)勢(shì)：
(1)可以降低餐前和餐后血糖的水平(并不是所有藥物能同時(shí)降低兩者)；
(2)由于SGLT2抑制劑并非刺激胰島素分泌，所有使用者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)比較低；
(3)由于其對(duì)腎小管的主要作用，產(chǎn)生利尿效果，從而降低了收縮壓；
(4)有研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑對(duì)糖尿病腎病有治療作用。
全球獲批SGLT2抑制劑
全球SGLT2抑制劑的已上市藥物如下表1所示。
由上表可知，全球范圍內(nèi)已上市的SGLT2抑制劑共7個(gè)，其中恩格列凈、卡格列凈和達(dá)格列凈分別于2017年先后在中國(guó)獲批上市。
然而，SGLT2抑制劑在臨床應(yīng)用過(guò)程中仍存在一定的不良反應(yīng)，目前觀察到的SGLT2抑制劑不良反應(yīng)可歸納為：（1）酮癥酸中毒；（2）該類藥物有滲透性利尿作用，可能出現(xiàn)容量不足的相關(guān)癥狀；（3）可逆性輕度血肌酐升高、尿鈣排泄量增加、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）輕度升高；（4）生殖系統(tǒng)霉菌感染，泌尿系統(tǒng)感染輕度增加；（5）膀胱功能異?；虬螂装╋L(fēng)險(xiǎn)。
酮癥酸中毒
SGLT2抑制劑最值得關(guān)注的不良反應(yīng)之一是酮癥酸中毒。2015年5月FDA發(fā)布了SGLT2抑制劑關(guān)于酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)的警告。2013年3月至2015年5月，在使用SGLT2抑制劑治療的I型糖尿病和II型糖尿病患者中，F(xiàn)DA共收到73例酮癥酸中毒報(bào)告。因此，F(xiàn)DA建議在使用SGLT2抑制劑治療時(shí)，需對(duì)該潛在副作用進(jìn)行預(yù)防、快速發(fā)現(xiàn)及合理治療。若出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、極度干渴、呼吸困難、意識(shí)模糊等非特異性癥狀時(shí)，應(yīng)高度懷疑酮癥酸的可能性，此時(shí)必須立即停用SGLT2抑制劑并及時(shí)就醫(yī)。此外，F(xiàn)DA還要求SGLT2抑制劑生產(chǎn)商進(jìn)行必需的上市后研究，包括長(zhǎng)期隨訪及該類藥物不良反應(yīng)的上市后報(bào)道。
心血管疾病
SGLT2抑制劑另外一個(gè)最值得關(guān)注的不良反應(yīng)是其對(duì)心血管系統(tǒng)的影響。雖然SGLT2抑制劑由于其滲透性利尿和減少血容量的作用能夠用于治療II型糖尿病心血管高?；颊撸I小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）<60 mL/（min·1.73m2）的患者在同時(shí)使用利尿劑或其他具有類似作用的藥物時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致癥狀性低血壓，尤其是老年人以及本來(lái)血壓較低的患者。
高磷血癥與骨折風(fēng)險(xiǎn)
此外，SGLT2抑制劑可能影響腎小管對(duì)鈣、磷酸鹽的吸收和排泄，以至于對(duì)骨代謝產(chǎn)生一定的影響。
2015年和2016年，F(xiàn)DA先后發(fā)出了使用卡格列凈治療可能會(huì)增加患者骨折及下肢截肢的風(fēng)險(xiǎn)的警告（發(fā)生率分別為4.0%和2.6%），歐洲也在產(chǎn)品概述中提及了骨折風(fēng)險(xiǎn)。這種擔(dān)憂源自為期兩年的CANVAS研究：與對(duì)照組相比，卡格列凈治療可以增加骨轉(zhuǎn)換率，降低全髖骨密度。可能機(jī)制包括：血清磷酸鹽水平輕度升高、維生素D水平降低、體重減輕、相對(duì)高劑量、低血壓或糖尿病并發(fā)癥。但在卡格列凈的其它研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)血清甲狀旁腺激素，維生素D及血清/尿鈣水平的改變。因此，還無(wú)法確定上述結(jié)果是偶發(fā)個(gè)例，還是和卡格列凈治療有關(guān)。
因此，盡管SGLT2抑制劑骨折風(fēng)險(xiǎn)仍有待明確，但SGLT2抑制劑在骨折高風(fēng)險(xiǎn)人群中仍應(yīng)謹(jǐn)慎使用，如絕經(jīng)后婦女或骨質(zhì)疏松患者。
泌尿生殖系統(tǒng)感染
SGLT2抑制劑的使用還可能會(huì)導(dǎo)致泌尿生殖系統(tǒng)感染風(fēng)險(xiǎn)的增加，這種副作用是由于持續(xù)尿糖而引起的尿路或生殖器感染，多數(shù)是念珠菌感染。該類副作用多發(fā)于女性，僅帶來(lái)短暫、輕微的不適，大多無(wú)明顯癥狀，正規(guī)抗感染治療后即可控制。持續(xù)的糖尿也可能引發(fā)多尿癥、脫水等不良反應(yīng)。此外，在老年或體質(zhì)衰弱的患者中應(yīng)用時(shí)，必須考慮這種感染風(fēng)險(xiǎn)。
膀胱功能異常或膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)
另有臨床試驗(yàn)提示[15]，使用SGLT2抑制劑（達(dá)格列凈、卡格列凈）會(huì)提高膀胱癌及乳腺癌新發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可能，但是概率很小。但膀胱功能異?；蚱渌鼑?yán)重不良反應(yīng)是另一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)。FDA在達(dá)格列凈上市時(shí)即要求其進(jìn)行上市后膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，NCT02695121試驗(yàn)（招募中）已于2016年啟動(dòng)，預(yù)計(jì)2024年結(jié)束，對(duì)接受達(dá)格列凈的患者應(yīng)進(jìn)行膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)分析，并避免在高風(fēng)險(xiǎn)患者中應(yīng)用?？ǜ窳袃艉投鞲窳袃舻难芯可形窗l(fā)現(xiàn)這種風(fēng)險(xiǎn)增高的現(xiàn)象。
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