生物類似藥來勢洶洶 復(fù)星三生等或?qū)⒄枷葯C(jī)

       隨著越來越多單抗類似藥的獲批，生物類似藥的市場規(guī)模增速呈現(xiàn)增長的趨勢。在我國生物類似藥政策環(huán)境利好、與國際逐漸接軌的情況下，生物類似藥獲批速度日漸加快，市場進(jìn)入蓬勃發(fā)展期。

      目前，有一大批國內(nèi)藥企競相研發(fā)國際市場上主要的單抗類似藥，尤其是已進(jìn)入醫(yī)保的產(chǎn)品。復(fù)宏漢霖于2017年12月就其利妥昔單抗生物類似藥HLX01提交了上市申請(qǐng)，目前正處于審批階段，成為了第一家注冊(cè)生物類似藥的國內(nèi)公司。2018年8月，百奧泰生物科技和齊魯制藥分別提交了阿達(dá)木單抗和貝伐珠單抗生物類似藥上市申請(qǐng)。此外，三生制藥在總局修訂藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查有關(guān)規(guī)定后，該公司重新提交了曲妥珠單抗(赫賽汀)生物類似藥的上市申請(qǐng)。 

      2014年12月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布了《生物類似藥研發(fā)與技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》；2015年3月，頒布了《生物類似藥研發(fā)與技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》(以下簡稱“指導(dǎo)原則”)；2016年，《藥品注冊(cè)管理辦法（修訂稿）》進(jìn)一步規(guī)范生物類似藥的概念和審批標(biāo)準(zhǔn)。監(jiān)管部門出臺(tái)的這些政策對(duì)生物類似藥的研發(fā)具有極大的指導(dǎo)意義，標(biāo)志著中國的生物類似藥審批政策已經(jīng)逐漸與國際接軌。

      而我國的單抗藥物從最初完全自費(fèi)，經(jīng)歷了部分品種地方醫(yī)保覆蓋、國家醫(yī)保覆蓋、國家醫(yī)保談判進(jìn)入醫(yī)保的過程。隨著醫(yī)保覆蓋程度的增加，患者的購買力也將大大增強(qiáng)，也為中國生物類似藥的發(fā)展提供了有力支持，加快市場導(dǎo)入和放量速度。

      我國單抗藥物醫(yī)保覆蓋情況

      原研藥專利過期、生物藥需求增加、政策和支付制度的支持、以及類似藥本身的價(jià)格優(yōu)勢共同推動(dòng)了全球生物類似藥的高速增長。國內(nèi)的藥企已經(jīng)開始在生物類藥這個(gè)市場發(fā)力，競相角逐首市場份額。

      以銷售金額計(jì)算，在2017年全球10大暢銷藥中，化學(xué)藥只有3種，其余7種都是生物藥，顯見生物藥市場價(jià)值非常高。不過，無論是年銷160億美元的藥王修美樂(Humira,阿達(dá)木單抗)，或是排名第10、年銷60億美元治療黃斑部病變的Eylea(aflibercept,阿柏西普注射液)，都面臨專利到期的挑戰(zhàn)，生物相似藥也陸續(xù)上市搶食市場。

      目前已有多個(gè)熱門靶點(diǎn)均有多家企業(yè)進(jìn)入研發(fā)后期，國產(chǎn)生物類似藥崛起指日可待。其中單抗類生物類似藥將是我國生物藥市場的發(fā)展契機(jī)。單抗類藥物是國內(nèi)生物藥市場上除血液制品之外市場份額且增速最快的品類。在國產(chǎn)化份額上，單抗類藥物的國產(chǎn)企業(yè)份額僅有 15%，未來可發(fā)展空間大。

      1、CD20

      利妥昔單抗是到目前為止商業(yè)化最成功的 CD20 單抗藥物。2017年醫(yī)保準(zhǔn)入談判后，利妥昔單抗500mg/50ml的價(jià)格為8290元人民幣，降價(jià)幅度高達(dá)58.45%，年費(fèi)用在18.6萬人民幣。

      國產(chǎn) CD20 單抗中，目前僅復(fù)宏漢霖（復(fù)星醫(yī)藥）、信達(dá)生物、神州細(xì)胞工程三家公司進(jìn)入臨床Ⅲ期， 中信國健撤回。復(fù)宏漢霖研發(fā)進(jìn)展最快，已經(jīng)處于申請(qǐng)上市階段。因此，目前國內(nèi) CD20 單抗藥物市場仍由羅氏的利妥昔單抗獨(dú)占，而復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗類似藥最有希望成為打破這種獨(dú)占局面的藥物。

      根據(jù)測算，針對(duì)彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤、濾泡型 B 細(xì)胞淋巴瘤和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎這三個(gè)適應(yīng)癥，我國 CD20 單抗未來的市場空間可達(dá)到約 40 億元；復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗類似藥，作為打破原研藥 Rituxan 在國內(nèi)壟斷局面的首發(fā)藥物，有望未來在銷量的角度占據(jù) 50%的市場份額，因此其峰值銷售額有望達(dá)到 20 億元。

      2、HER2

      曲妥珠單抗是目前價(jià)值的 HER2 靶向藥物。曲妥珠單抗和拉帕替尼均在 2017 年通過價(jià)格談判進(jìn)入國家醫(yī)保目錄。降價(jià)幅度達(dá) 65%。目前規(guī)范市場無曲妥珠單抗生物類似藥上市，印度和韓國各有一個(gè)類似藥上市。

      國內(nèi)在研 HER2 靶點(diǎn)藥物的企業(yè)眾多，目前國內(nèi)有 12 家企業(yè)已經(jīng)進(jìn)入臨床申報(bào)階段，且已經(jīng)有嘉和生物、復(fù)宏漢霖、安科生物和海正藥業(yè)4 家企業(yè)進(jìn)入 III期臨床，三生制藥的曲妥珠單抗按創(chuàng)新藥進(jìn)行臨床試驗(yàn)，現(xiàn)已重新申報(bào)生產(chǎn)。而近日，國家食藥監(jiān)局受理了三生制藥遞交的注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體(賽普汀)的上市申請(qǐng)，賽普汀或?qū)⒊蔀閲鴥?nèi)首個(gè)成功上市的曲妥珠單抗生物類似物。

      根據(jù)測算，未來我國曲妥珠單抗的市場空間可達(dá)到約 40 億元；預(yù)計(jì)我國首個(gè)上市的國產(chǎn)曲妥珠單抗類似藥，若未來在銷量的角度占據(jù) 50%的市場份額，預(yù)計(jì)其峰銷售額有望達(dá)到 19 億元。

      3、TNF 抑制劑

      作為常年稱霸全球銷售榜第一名的生物重磅藥， 阿達(dá)木單抗同樣面臨專利到期的困境，2016 年 12 月美國專利到期，2018 年 4 月歐洲專利到期。 目前除印度的 2 個(gè)仿制藥上市以外，全球僅有安進(jìn)公司的阿達(dá)木單抗類似藥Amjevita 于 2016 年 9 月在美國獲批上市。

      國內(nèi)阿達(dá)木單抗類似藥研發(fā)企業(yè)眾多，至少有 27 家企業(yè)在研。其中研發(fā)進(jìn)展最快的是百奧泰，已經(jīng)于 2018 年 8 月份申報(bào)生產(chǎn)。另有復(fù)宏漢霖、海正藥業(yè)、眾和醫(yī)藥和信達(dá)生物正在進(jìn)行 III 期臨床。百奧泰于8月17日，獲得CDE承辦受理。雖然海正晚于百里奧，但海正藥業(yè)的阿達(dá)木單抗以特殊審批程序獲國家藥品監(jiān)督管理局優(yōu)先受理。目前尚未有阿達(dá)木單抗生物類似藥在國內(nèi)上市，海正和百里奧誰將搶到首個(gè)上市資格值得期待。

      阿達(dá)木單抗目前在中國的銷售情況并不理想， 2015 年國內(nèi)銷售額 1.04 億元，同比增長 39%。 隨著生活質(zhì)量要求提高、支付能力提高未來市場空間大。 阿達(dá)木單抗全球銷售榜排名第一的吸引力依然巨大。

      4、EGFR

      西妥昔單抗在我國獲批用于治療頭頸癌和結(jié)直腸癌。2017 年，西妥昔單抗在我國樣本城市醫(yī)院的銷售額為 2.24 億元，同比增長 18%。參考利妥昔單抗的放大倍數(shù)，我們預(yù)計(jì) 2017 年西妥昔單抗在我國的銷售額約為 4.5 億元。

      我國絕大部分在研的EGFR 單抗藥物都選擇轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌作為適應(yīng)癥。其中研發(fā)進(jìn)展比較快的是張江生物/泰州邁博太科和科倫藥業(yè)，均已經(jīng)進(jìn)入 III 期臨床。

      根據(jù)測算，針對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌這個(gè)適應(yīng)癥，我國 EGFR 單抗未來的市場空間可達(dá)到約 27 億元；我們預(yù)計(jì)我國首個(gè)上市的國產(chǎn) EGFR 單抗，有望未在銷量的角度占據(jù) 40%的市場份額，預(yù)計(jì)其峰值銷售額有望達(dá)到 13 億元。

      值得一提的是，我國的百泰生物成功研發(fā)出全球首個(gè) EGFR 人源化單抗——尼妥珠單抗。尼妥珠單抗的獲批適應(yīng)癥為鼻咽癌。我國尼妥珠單抗 2017 年 PDB銷售額為 1.62億元，我們估計(jì) 2017 年尼妥珠單抗在我國的銷售額約為3.2 億元。

      5、VEGF

      目前針對(duì) VEGF靶點(diǎn)的藥物獲批的適應(yīng)癥共有 19 種，其中獲批藥物數(shù)量最多的適應(yīng)癥是腎細(xì)胞癌，其次是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。從銷售潛力來看，在目前已經(jīng)上市的針對(duì) VEGF 靶點(diǎn)的藥物種，大分子藥物（融合蛋白和單抗）的銷售潛力遠(yuǎn)大于小分子藥物。

      對(duì)于實(shí)體腫瘤適應(yīng)癥，國內(nèi)目前上市的針對(duì) VEGF 靶點(diǎn)的大分子藥物只有貝伐珠單抗。在研的貝伐珠單抗類似藥中，研發(fā)進(jìn)展最快的企業(yè)是齊魯制藥的貝伐珠單抗的 NSCLC 的適應(yīng)癥。對(duì)于國內(nèi)在研的貝伐珠單抗，針對(duì)的適應(yīng)癥主要是 NSCLC 和結(jié)直腸癌。對(duì)于雷莫蘆單抗類似藥，國內(nèi)研發(fā)進(jìn)展較慢，最快的是長春金賽，目前已經(jīng)進(jìn)入了 I 期臨床。

      隨著2017 年貝伐珠單抗通過價(jià)格談判進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，價(jià)格下降幅度較大，銷售單價(jià)從2016 年的平均中標(biāo)價(jià) 5246 元/瓶，下降到 1998 元/瓶（均針對(duì) 100mg的規(guī)格），降幅達(dá) 62%。雖然降幅頗高，但進(jìn)入醫(yī)保目錄后以價(jià)換量效果甚好，2018 年第一季度銷售額同比增速達(dá)到 50%。，再加上未來 1-2 年國產(chǎn)貝伐珠單抗類似藥市場的擴(kuò)大，預(yù)計(jì)未來患者對(duì)貝伐珠單抗的應(yīng)用比例將會(huì)進(jìn)一步提高。

      根據(jù)測算，針對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌這兩個(gè)適應(yīng)癥，我國貝伐珠單抗未來的市場空間可達(dá)到約 36 億元；我們預(yù)計(jì)我國首個(gè)上市的國產(chǎn)貝伐珠單抗，有望未來在銷量的角度占據(jù) 40%的市場份額，預(yù)計(jì)其峰值銷售額有望達(dá)到約 14 億元。