分析：IDO抑制劑和PD-1抗體之間的關(guān)系

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作者：丁心慧來(lái)源：醫(yī)藥地理

2018-09-28

筆者對(duì)藥品大數(shù)據(jù)領(lǐng)域近期大事件中印象最為深刻的是朋友圈瘋狂轉(zhuǎn)發(fā)程序性死亡受體-1 (programmed cell death-1, PD-1) 抗體藥物正式登陸中國(guó)，PD-1抗體藥物究竟是如何引起廣大人民群眾如此關(guān)注？

第一點(diǎn)，PD-1抗體藥物是抗腫瘤藥物史上一個(gè)里程碑式的藥物，是FDA首次不依據(jù)腫瘤來(lái)源，而是依據(jù)生物標(biāo)志物區(qū)分批準(zhǔn)的抗腫瘤療法。讓我們來(lái)了解一下PD-1是什么？PD-1有PD-L1和PD-L2兩種細(xì)胞膜蛋白配體。PD-L1較PD-L2表達(dá)范圍廣，PD-L2僅表達(dá)于活化的樹(shù)突狀細(xì)胞，而PD-L1廣泛表達(dá)于樹(shù)突狀細(xì)胞以及血管、心肌、胎盤(pán)、肺等組織器官。腫瘤微環(huán)境可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD-L1，PD-L1通過(guò)與PD-1結(jié)合，負(fù)性調(diào)節(jié)T 細(xì)胞功能，抑制T細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞**T淋巴細(xì)胞的活性，同時(shí)抑制細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-2、干擾素-γ等的產(chǎn)生，從而介導(dǎo)腫瘤的免疫逃逸。而PD-1抗體阻斷了此通路，可以讓癌癥部位的免疫細(xì)胞正常工作，從而治療攜帶微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高或錯(cuò)配修復(fù)缺陷的成人和兒童實(shí)體瘤患者。

第二點(diǎn)，也是老百姓關(guān)注度的點(diǎn)，藥品價(jià)格多少？能不能入醫(yī)保？這塊內(nèi)容已經(jīng)有很多文章講述，在這也就不多贅述了。

第三點(diǎn)，PD-1抗體藥物完美符合了聯(lián)合用藥治療癌癥的大趨勢(shì)。PD-1抗體藥物聯(lián)合其他腫瘤免疫治療藥物在多種惡性腫瘤的治療效果中顯示具有良好的協(xié)同作用，同時(shí)也能在一定程度上減弱PD-1抗體藥物的耐藥性。這也就不得不提及IDO抑制劑藥物。筆者曾調(diào)查過(guò)BMS(百時(shí)美施貴寶)的BMS-986205片，此款藥物就是一種IDO抑制劑類藥物。在調(diào)查過(guò)程中意外發(fā)現(xiàn)了IDO抑制劑與PD-1抗體同為免疫調(diào)節(jié)抑制劑之間密切的聯(lián)系。

同樣讓我們來(lái)了解一下IDO。吲哚胺-2,3-雙加氧酶-1 (indoleamine 2,3-dioxy-genase 1, IDO-1)是機(jī)體內(nèi)天然存在的免疫調(diào)節(jié)酶，與同工酶吲哚胺-2,3-雙加氧酶-2 (indoleamine 2,3-dioxygenase 2, IDO-2)、色氨酸-2,3-雙加氧酶 (tryptophan 2,3-dioxygenase, TDO)共同組成IDO家族。IDO是除肝臟外唯一能介導(dǎo)人體色氨酸沿犬尿氨酸途徑降解的限速酶，和PD-1一樣可以可介導(dǎo)多種腫瘤的免疫逃逸。IDO 抑制劑可激活T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞，上調(diào)γ干擾素表達(dá)，逆轉(zhuǎn)IDO誘導(dǎo)的DC細(xì)胞凋亡。

抗PD-1藥物單藥治療的DCR約為70%，意味著將近30%的患者對(duì)抗PD-1 單藥無(wú)反應(yīng)，而聯(lián)合使用IDO類抑制劑藥物這種聚焦于腫瘤微環(huán)境的靶向療法，能使治療的成功率更高。其中代表性的藥物是epacadostat——第一個(gè)與PD-1抗體聯(lián)合治療實(shí)體瘤Ⅲ期臨床試驗(yàn)的IDO 抑制劑。2016年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)年會(huì)（ESMO）中epacadostat與PD-1抗體pembrolizumab聯(lián)合用藥Ⅰ~Ⅱ期研究中包含了56例晚期惡性腫瘤患者，其中包括36例惡性黑色素瘤，20例腎癌，18例非小細(xì)胞肺癌。安全性分析顯示此聯(lián)合用藥耐受良好，沒(méi)有觀察到4級(jí)或4級(jí)以上與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。其中36例惡性黑素瘤患者數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析顯示，其總體疾病控制率為74%，總體客觀緩解率為53%，其中26%的患者達(dá)到完全緩解，32%患者達(dá)部分緩解。雖然默沙東在epacadostat III期臨床中失敗，但I(xiàn)DO抑制劑聯(lián)合PD-1抗體仍為逆轉(zhuǎn)免疫治療耐藥提供了一種嶄新的高效安全的臨床治療模式。

期待BMS(百時(shí)美施貴寶)、Roche(羅氏)、上海諾華貿(mào)易有限公司及其他國(guó)內(nèi)藥物研發(fā)公司能在IDO抑制劑和PD-1抗體聯(lián)合用藥方面的研究有所進(jìn)展，為實(shí)體瘤患者帶來(lái)福音。