羅氏公司旗下明星抗癌藥—鹽酸厄洛替尼

      鹽酸厄洛替尼是全球首個作用于表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶的小分子抑制劑，也是首個用于肺癌靶向治療的小分子藥物。該藥因為適應證人群龐大、國外市場表現(xiàn)良好及時專利失效日期相對較早，而一度是國內仿制藥企業(yè)“追捧”的明星藥之一。

      鹽酸厄洛替尼（下文簡稱“厄洛替尼”）是全球首個作用于表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶的小分子抑制劑，也是首個用于肺癌靶向治療的小分子藥物。該藥因為適應證人群龐大、國外市場表現(xiàn)良好及時專利失效日期相對較早，而一度是國內仿制藥企業(yè)“追捧”的明星藥之一。近日，知名醫(yī)學雜志《柳葉刀》（Lancet）的子刊刊登了我國國家癌癥臨床研究中心的研究人員進行的一項厄洛替尼Ⅱ期臨床試驗結果，從而再次引起了筆者對厄洛替尼的關注。本文即以文獻檢索為基礎，并結合中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫對厄洛替尼的最新動態(tài)進行了整理總結。

      1、厄洛替尼最新臨床研究動態(tài)

      1，Maurel J et al. Outcomes after neoadjuvant treatment with gemcitabine and erlotinib followed by gemcitabine-erlotinib and radiotherapy for resectable pancreatic cancer (GEMCAD 10-03 trial). Cancer Chemother Pharmacol. 2018 Sep 17. doi: 10.1007/s00280-018-3682-9. [Epub ahead of print]

      試驗目的：初步評價吉西他濱與厄洛替尼新輔助治療對腫瘤可切除的胰 腺導管 腺癌患者的有效性與安全性。

      主辦方：巴塞羅那大學

      試驗分期：Ⅱ期

      受試者基本特征：腫瘤可切除的胰 腺導管腺 癌患者

      入組受試者人數(shù)：25人

      干預方法：新輔助治療。具體的，受試者接受三個周期的吉西他濱（1000 mg/m2/week）聯(lián)合厄洛替尼（100mg/d）治療，重新分級后，病情未進展的受試者則再用吉西他濱（300 mg/m2/week）、厄洛替尼（100mg/d）與化療（45 Gy）治療5周。采用腫瘤退化程度（TRG）與切除邊緣狀態(tài)對有效性進行評價，另根據(jù)單臂Simon設計，若完全切除率（R0）<40%則認為其無效，而若R0>70%，則認為有效。

      主要結果：新輔助治療的不良反應主要的輕度的消化道病癥。腫瘤切除率為76%，在腫瘤切除的受試者中，R0切除率為63.1%?？偵嫫谂c無疾病生存期的中位值分別是23.8（95% CI:11.4~36.2）與12.8（95% CI:8.6~17.1）個月。R0切除的受試者的總生存期中位值優(yōu)于R1切除或未切除的受試者（65.5 vs 15.5月，P=0.01）。腫瘤切除的受試者中N0率為63.1%，而且其總生存期的中位值也顯著優(yōu)于未切除的受試者（65.5 vs 15.2月，P=0.009）。

      2，Gettinger S. Nivolumab Plus Erlotinib in Patients With EGFR-Mutant Advanced NSCLC. J Thorac Oncol. 2018 Sep;13(9):1363-1372. Doi: 10.1016/j.jtho.2018.05.015. Epub 2018 May 23.

      試驗目的：初步評價那武單抗聯(lián)合厄洛替尼對EGFR-突變性晚期NSCLC患者的安全性。

      主辦方：耶魯大學癌癥研究中心。

      試驗分期：Ⅰ期

      受試者基本特征：先前未接受過EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療或雖然接受過TKI治療但未接受過化療的晚期EGFR突變性NSCLC患者。

      入組受試者人數(shù)：21（包括20名先前接受過TKI治療的患者與1名未接受過TKI治療的患者）

      干預方法：受試者用那武單抗3mg/kg治療，每2周1次，同時給予厄洛替尼150mg/d治療直至病情出現(xiàn)進展或出現(xiàn)不可接受的**反應。主要的結局指標是安全性與耐受性。

      主要結果：5名受試者出現(xiàn)治療相關的**反應，包括2例肝酶水平上升，2例腹瀉與1例體重減輕，所有受試者均未出現(xiàn)4級或高于4級的**反應。接受過TKI治療的人群中，客觀緩解率為15%（3/20，包括1例完全緩解），24周無進展生存率為48%。病情的緩解效果可持續(xù)13.8、17.6個38.2個月。1/4受試者出現(xiàn)非常規(guī)性免疫相關性緩解，而且其效果可持續(xù)12.5個月。

      主要結論：那武單抗聯(lián)合厄洛替尼在先前接受過TKI治療的EGFR突變性NSCLC患者中具有良好的耐受性特征，而且其緩解效果持久。

      3，Garon EB. Randomized phase II study of fulvestrant and erlotinib compared with erlotinib alone in patients with advanced or metastatic non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2018 Sep;123:91-98. doi: 10.1016/j.lungcan.2018.06.013. Epub 2018 Jun 22.

      試驗目的：評價氟維司群聯(lián)合厄洛替尼對晚期NSCLC患者的抗腫瘤作用

      主辦方：美國戴衛(wèi).格芬醫(yī)學學院

      試驗分期：Ⅱ期

      受試者基本特征：先前接受過化療（主動拒絕者除外）但未接受過EGFR療法的晚期或轉移性NSCLC患者。

      入組受試者人數(shù)：106人。

      干預方法：受試者按2:1的比例隨機分入聯(lián)合用藥組與厄洛替尼單獨用藥組，其中聯(lián)合用藥組在每天給予厄洛替尼150mg的同時于第1、15、29天以及此后每28天一次給予氟維司群500mg im治療。主要的結局指標是客觀緩解率（ORR），次要結局指標包括無進展生存期（PFS）與總生存期（OS）。

      主要結果：聯(lián)合用藥組與單獨用藥組的ORR分別為16.4%（11/67）與12.1%（4/33），兩組相比無統(tǒng)計學顯著性差異（P=0.77）。兩組的PFS中位值分別為3.5月與1.9月（HR?=?0.86, 95% CI：0.52-1.43, p?=?0.29），而兩組的OS中位值分別為9.5個月與5.8個月（HR?=?0.92, 95% CI ：0.57-1.48，p?=?0.74），聯(lián)合用藥組在數(shù)字上優(yōu)于單獨用藥組。按計劃進行的一項亞組分析結果顯示，EGFR野生型受試者中，聯(lián)合用藥組與單獨用藥組的PFS中位值分別為3.5個月與1.7個月（HR?=?0.35, 95% CI：0.14-0.86，p?=?0.02），而兩組的OS中位值分別為6.2個月與5.2個月（HR?=?0.72, 95% CI：0.35-1.48， p?=?0.37）。另外值得注意的是，EGFR野生型受試者呈激素受體陽性的概率顯著高于EGFR突變的受試者（50% vs 9.1%，P=0.03）。聯(lián)合用藥與單獨用藥均具有良好的耐受性特征，主要的不良反應為1~2級的皮膚與消化道不良反應。

      主要結論：氟維司群聯(lián)合厄洛替尼治療具有良好的耐受性特征，而且對EGFR野生型受試者的有效性優(yōu)于厄洛替尼單獨用藥。

      4，Xiong L. Erlotinib as Neoadjuvant Therapy in Stage IIIA (N2) EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: A Prospective, Single-Arm, Phase II Study. Oncologist. 2018 Aug 29. pii: theoncologist.2018-0120. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0120. [Epub ahead of print]

      試驗目的：評價厄洛替尼新輔助治療是否能改善ⅢA~N2級EGFR突變陽性的NSCLC患者的可手術性與生存效果。

      主辦方：上海交通大學附屬胸科醫(yī)院。

      試驗分期：Ⅱ期

      受試者基本特征：腫瘤可切除的ⅢA~N2級EGFR-突變陽性NSCLC患者。

      入組受試者人數(shù)：19人（納入最終分析）

      干預方法：新輔助期內用厄洛替尼150mg/d連續(xù)治療56天，主要的結局指標是完全切除率。

      主要結果：厄洛替尼治療后，14名受試者接受了手術切除腫瘤，其完全切除率為68.4%（13/19），而病理分級降低率為21.1%（17/19）。ORR為42.1%，另有89.5%（17/19）的患者病情得以控制，接受手術的患者的無疾病生存期中位值為10.3個月。所有接受新輔助治療的19名受試者的PFS與OS中位值分別為11.2個月與51.6個月。不良反應發(fā)生率為36.8%（7/19），以皮疹（26.3%）最為常見。3/4級不良反應的發(fā)生率為15.8%。

      主要結論：厄洛替尼新輔助治療在這一人群中具有良好的耐受性特征，并可提高其腫瘤的完全切除率。

      5，Yue D. Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage IIIA EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EVAN): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2018 Aug 24. pii: S2213-2600(18)30277-7. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30277-7. [Epub ahead of print]

      試驗目的：比較厄洛替尼輔助治療與化療改善EGFR突變陽性ⅢA級NSCLC患者2年無疾病生存率的效果。

      主辦方：中國國家癌癥臨床研究中心，由羅氏公司資助。

      試驗分期：Ⅱ期

      受試者基本特征：組織學或病理學確診的ⅢA級EGFR突變陽性NSCLC完全切除且先前未接受過抗癌治療的患者。

      入組受試者人數(shù):102人。

      干預方法：受試者按1:1的比例隨機分入厄洛替尼（150mg/d）與化療組?；熃M給予4周期的長春瑞濱聯(lián)合順鉑化療，均21天1周期，其中長春瑞濱在每周期的第1、8天以25mg/m2的劑量靜脈注射，而順鉑則在每周期的第1天以75mg/m2的劑量靜脈注射。主要結局指標是2年無疾病生存率。

      主要結果：隨訪時間中位值為33.0個月。厄洛替尼組與化療組的2年無疾病生存率分別為81.4%（95% CI 69.6-93.1）與44.6% (95%CI：26.9-62.4)，相對風險為1.823（95% CI 1.194-2.784; p=0.0054）。兩組相比2年無疾病生存率的差值為36.7（95% CI 15.5-58.0; p=0.0007）。厄洛替尼組與化療組內任意級別不良反應的發(fā)生率分別為28%（529/50）與65%（28/43），其中級別≥3組的不良反應發(fā)生率分別為12%（6/50）與26%（11/43）。厄洛替尼組最常見的不良反應是皮疹（4%），化療組最常見的不良反應是中性粒細胞計數(shù)減少（16%）與骨髓抑制（9%）。無受試者因治療而死亡。

      主要結論：包括厄洛替尼在內的酪氨酸激酶抑制劑類藥物可能會在EGFR-突變陽性的ⅢA組NSCLC患者的輔助治療中發(fā)揮著重要的作用。

      2、中國BE臨床試驗備案信息

      由于厄洛替尼在中國的化合物專利CN96102992.7已于2016年3月屆滿，而其鹽酸鹽晶型專利CN00817848.8也將于2020年11月到期，因此國內多家企業(yè)早已布局厄洛替尼仿制藥的開發(fā)。目前已經公示的BE臨床試驗信息如表1所示。

      3、厄洛替尼市場動態(tài)

      丨全球市場

      自2014年起，厄洛替尼的全球銷售額即開始持續(xù)下滑。根據(jù)羅氏公司的2014年年報，當年厄洛替尼全球銷售額的下滑主要是由于歐洲與其他市場的下滑所致，而美國市場仍然保持著一定的增長勢頭。

      值得注意的是，F(xiàn)DA雖然曾經批準過Mylan與Teva的仿制厄洛替尼，但目前這兩家公司的產品市場狀態(tài)均為撤市。而在加拿大，已有多個仿制藥上市。

      丨國內市場

      根據(jù)中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫，厄洛替尼以及另兩種用于肺癌靶向治療的吉非替尼與?？颂婺嵩谌珖鴺颖踞t(yī)院內用藥金額的變化情況如圖2所示。

      雖然目前厄洛替尼尚未實現(xiàn)國產化，但其在樣本醫(yī)院內的用藥金額卻也是逐年下滑，已被同時期上市的吉非替尼與國內企業(yè)自主研發(fā)的?？颂婺崴s超。究其原因，可能是由于越來越多的研究表明，吉非替尼對亞洲肺癌患者的效果優(yōu)于厄洛替尼。比如，我國南昌大學研究人員發(fā)表的一項納入31項臨床試驗的薈萃分析結果顯示，厄洛替尼與吉非替尼治療晚期NSCLC的有效性彼此相似，但厄洛替尼的不良反應發(fā)生率卻顯著高于吉非替尼。

      4、總結

      厄洛替尼曾經一度是羅氏公司旗下的明星抗癌藥，也是全球范圍內銷售額僅次于伊馬替尼的小分子靶向藥物。近年來，隨著各國專利陸續(xù)屆滿，厄洛替尼的市場逐年萎縮，羅氏公司也逐漸失去了進一步開發(fā)這一藥物的動力。最近公布的臨床試驗均是由科研機構所主持。但隨著聯(lián)合用藥臨床試驗相繼取得成功，以及聯(lián)合用藥在腫瘤治療中的地位越來越受重視，這可能會有助于延緩厄洛替尼。