克服肺癌耐藥 Tagrisso有望迎來新組合療法

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來源：藥明康德

2018-09-27

Blueprint Medicines今日在國際肺癌研究協(xié)會舉辦的世界肺癌大會上公布了其在研特異性RET受體抑制劑BLU-667與osimertinib（阿斯利康的Tagrisso）聯(lián)用，治療攜帶EGFR基因突變的難治性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的兩項臨床概念驗證試驗的積極結(jié)果。該試驗結(jié)果同時也在《Cancer Discovery》上獲得發(fā)表。在兩項試驗中，該組合療法克服了以往在標準療法中產(chǎn)生的由于RET融合而引起的難治性，并使腫瘤細胞顯著減少。

RET融合和突變是產(chǎn)生多種癌癥的關(guān)鍵原因，其中包括NSCLC與甲狀腺髓樣癌（MTC）。NSCLC患者中發(fā)生RET融合的人數(shù)約為1-2%，而在MTC患者中攜帶RET基因突變的高達60%。除此之外，結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌等其他癌癥也有較低概率的RET融合發(fā)生。攜帶EGFR基因突變的難治性NSCLC患者也可能發(fā)生RET融合。目前并沒有任何獲批療法可以選擇性靶向RET治療癌癥，但幾款已獲得批準的多蛋白激酶抑制劑（MKIs）在臨床試驗中皆對RET做出過評估。然而，這幾款MKIs雖然能夠抑制RET的活性，但同時可能因為脫靶效應(yīng)而產(chǎn)生毒副作用，而且對RET活性的抑制程度有限。因此，患者們急需一款可以靶向RET突變和耐藥突變的精準療法幫助他們帶來持續(xù)安全的療效。

BLU-667是Blueprint Medicines在研的每日一次口服強力RET特異性抑制劑，專門靶向致癌的RET融合和突變。在臨床前研究中，BLU-667顯示出了針對多種常見的RET融合、突變以及耐藥突變的持續(xù)亞摩爾（sub-nanomolar）水平反應(yīng)。與多個已獲批的MKIs相比，BLU-667對RET的選擇性明顯大幅提高，對比VEGFR-2更是提高了80多倍。通過抑制1級和2級突變型，BLU-667有可能克服并預(yù)防臨床耐藥突變。這將使BLUE-667有望獲得針對多種RET突變的持續(xù)臨床積極反應(yīng)以及良好的安全性。

除此之外，該藥針對攜帶RET變異的NSCLC、MTC及其他實體瘤患者的全球范圍1期臨床試驗ARROW目前正在進行評估。Blueprint Medicines已于今年4月在美國癌癥研究協(xié)會（AACR）2018年年會上宣布了ARROW的積極結(jié)果。該試驗包含19名NSCLC患者，29名MTC患者及5名其它實體瘤患者。這53名患者接受了劑量遞增的BLU-667治療，其中27人在此之前接受過MKIs治療，另有18人接受過免疫療法治療。實驗結(jié)果表示，84%攜帶RET變異實體瘤且病灶可以被檢測的患者的腫瘤有所縮小，且BLU-667的耐藥性良好。

強效特異性抑制劑

BLU-667是一種強效特異性RET抑制劑

此次公布的組合療法的臨床數(shù)據(jù)顯示，兩名參與試驗的攜帶EGFR基因突變的重度NSCLC患者在接受組合療法8周后，均獲得了部分緩解（PR）。參與試驗的兩位重度患者都曾接受過前期治療，并由于RET融合基因?qū)藴手委煯a(chǎn)生了難治性。據(jù)實體瘤療效評價標準（RECIST）1.1版評估，兩名患者的腫瘤各減少了78%，且組合療法的耐藥性良好。

“BLU-667與osimertinib這兩種高度選擇性藥物的組合很有可能將成為治療攜帶EGFR基因突變的難治性NSCLC的新一代療法，”麻省總醫(yī)院癌癥中心醫(yī)療腫瘤學(xué)專家、哈佛醫(yī)學(xué)院副教授兼試驗報告資深作者Lecia V. Sequist博士說：“參與試驗的兩位重度患者都曾接受過前期治療，并由于RET融合對標準治療產(chǎn)生了難治性。在這次試驗中，兩位患者在接受組合療法8周后都顯示出了明顯的積極治療反應(yīng)，這意味著BLU-667與osimertinib的組合療法具有極大的潛力，并將支持我們在以后的試驗中擴大患者的選擇范圍。”

我們祝賀這一組合療法此次獲得的臨床試驗積極結(jié)果，并期待這一突破性療法可以早日獲得完善，與患者們見面。

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