藥品專利池：雞肋還是機(jī)遇？

       2010年，在國(guó)際藥品采購(gòu)機(jī)構(gòu)UNITAID的支持下，藥品專利池（MedicinesPatent Pool, MPP）在日內(nèi)瓦成立。MPP通過(guò)與原研藥企就藥品專利的自愿許可進(jìn)行談判，原研藥企將其藥品專利放入專利池中，仿制藥企向MPP申請(qǐng)獲得專利池中的專利實(shí)施許可，生產(chǎn)并向中低收入國(guó)家供應(yīng)仿制藥。

       MPP的建立有其時(shí)代背景。2002年WTO通過(guò)的《TRIPS協(xié)議與公共健康多哈宣言》重申了發(fā)展中國(guó)家運(yùn)用TRIPS靈活性獲得可負(fù)擔(dān)藥品解決本國(guó)公共健康問(wèn)題的權(quán)利。此后，包括泰國(guó)、馬來(lái)西亞、巴西、南非等國(guó)政府都相繼針對(duì)受到專利保護(hù)的昂貴原研藥實(shí)施強(qiáng)制許可生產(chǎn)或進(jìn)口仿制藥以應(yīng)對(duì)因艾滋病等傳染性疾病帶來(lái)的公共健康問(wèn)題。在強(qiáng)制許可“浪潮”下，一方面不少跨國(guó)制藥公司感到失措，需要一種機(jī)制來(lái)平衡或扭轉(zhuǎn)專利藥頻頻被政府宣告實(shí)施強(qiáng)制許可的局面，另一方面，各國(guó)藥品專利強(qiáng)制許可的決策過(guò)程充滿政治博弈，結(jié)果充滿了不確定性。

       MPP以創(chuàng)新的方式在原研藥企追求投資回報(bào)的商業(yè)訴求（甚至壟斷利益）與政府保障公民生命權(quán)和健康權(quán)的職責(zé)之間尋求平衡，一定程度上緩解了此起彼伏的藥品專利強(qiáng)制許可帶來(lái)的緊張。MPP理念形成之初便得到了倡導(dǎo)藥品可及性的國(guó)際組織、政府、公民社會(huì)組織、學(xué)者和社會(huì)活動(dòng)家等各界的認(rèn)同和支持。原無(wú)國(guó)界醫(yī)生“病者有其藥”項(xiàng)目法律與政策部主任、荷蘭律師胡艾倫女士（Ellen FM ‘t Hoen）擔(dān)任MPP首任執(zhí)行董事。

       MPP的許可模式

       MPP的建立之初是為了推動(dòng)和促進(jìn)高價(jià)抗艾滋病新藥在發(fā)展中國(guó)家的可及性。MPP本身并不生產(chǎn)和銷售仿制藥。它與專利權(quán)人談判獲得專利實(shí)施許可，再通過(guò)意向表達(dá)流程（Expression of Interest, EOI）邀請(qǐng)仿制藥企申請(qǐng)專利池中的實(shí)施許可。如藥企有意愿申請(qǐng)MPP許可，可以在線填寫EOI，提供有關(guān)生產(chǎn)能力、質(zhì)量有保障藥品的生產(chǎn)記錄，研發(fā)能力以及監(jiān)管合規(guī)等方面的具體信息，MPP通過(guò)EOI中的信息篩選合格的仿制藥企授權(quán)實(shí)施許可，獲得許可的仿制藥企向許可協(xié)議約定的中低收入國(guó)家生產(chǎn)和銷售仿制藥。

       MPP鼓勵(lì)仿制藥競(jìng)爭(zhēng)，價(jià)格大幅下降，讓更多人可以獲得治療。MPP的許可協(xié)議通常會(huì)約定是否支付許可使用費(fèi)以及費(fèi)率。從現(xiàn)實(shí)角度而言，由于不少中低收入的發(fā)展中國(guó)家政府和患者支付能力有限，加之市場(chǎng)規(guī)模小，對(duì)不少歐美原研藥企并沒(méi)有太大吸引力。MPP的許可機(jī)制一方面可以讓部分中低收入國(guó)家的患者獲得廉價(jià)新藥，另一方面也讓原研藥企不必費(fèi)力地為新藥開(kāi)拓這些不賺大錢的市場(chǎng)，卻還能獲得許可使用費(fèi)，或免費(fèi)許可但贏得良好的社會(huì)聲譽(yù)，這是一個(gè)雙贏的局面。

       目前，MPP已與多家跨國(guó)制藥公司和研發(fā)機(jī)構(gòu)達(dá)成許可協(xié)議。下表為目前與MPP合作的制藥公司和研發(fā)機(jī)構(gòu)名單。

       MPP許可的特點(diǎn)

       自愿許可在專利實(shí)施中比較常見(jiàn)，MPP由于其公共健康導(dǎo)向的商業(yè)模式而具有普通自愿許可所不常見(jiàn)的特點(diǎn)：[1]

       廣泛的地理范圍?，F(xiàn)有的MPP許可覆蓋共達(dá)131個(gè)國(guó)家，涵蓋世界銀行標(biāo)準(zhǔn)下所有低收入國(guó)家和50%-80%的中等收入國(guó)家。在這些國(guó)家有多達(dá)90%的艾滋病患者和65%的丙肝患者。并且，如果MPP中抗艾滋病藥兒科藥許可全部得以實(shí)施的話，將惠及全球99%的艾滋病兒童患者。

       藥品質(zhì)量有保障。專利權(quán)人通常要求MPP將其專利分許可（sub-license）給有能力通過(guò)WHO預(yù)認(rèn)證或者ICH認(rèn)定的“嚴(yán)格監(jiān)管部門”（如FDA、EMA）標(biāo)準(zhǔn)的仿制藥生產(chǎn)企業(yè)。

       鼓勵(lì)仿制藥競(jìng)爭(zhēng)。所有MPP許可都不是獨(dú)家的排他許可，有意向并符合條件的仿制藥廠都可以申請(qǐng)MPP許可。

       專利信息的披露。將某個(gè)藥品的專利實(shí)施許可授權(quán)給MPP的專利權(quán)人需披露該藥品的專利信息。在原研藥企與MPP簽訂的許可協(xié)議中通常都列明了該藥品在各國(guó)的專利信息。

       放棄數(shù)據(jù)獨(dú)占權(quán)。專利權(quán)人將藥品專利許可授權(quán)MPP需承諾放棄其享有數(shù)據(jù)獨(dú)占權(quán)。不僅如此，仿制藥企在MPP許可下生產(chǎn)的藥品在協(xié)議約定的國(guó)家上市銷售時(shí)，通常也需放棄其在這些國(guó)家可享有的獨(dú)占權(quán)。

       與TRIPS靈活性相容。MPP的所有協(xié)議條款都與TRIPS協(xié)議靈活性兼容，MPP的許可并不禁止仿制藥企在協(xié)議約定的地理范圍外生產(chǎn)銷售藥品，只要不侵犯其專利。[2] MPP的許可也不禁止仿制藥企對(duì)原研藥企所擁有的藥品專利提出挑戰(zhàn)或?qū)＠暾?qǐng)?zhí)岢龇磳?duì)，甚至不禁止任何國(guó)家政府對(duì)專利池中的藥品專利宣告實(shí)施強(qiáng)制許可。

       透明度。所有MPP許可信息均對(duì)外公開(kāi)，MPP的所有許可協(xié)議均在其網(wǎng)站可查。

       除以上外，MPP也在一定程度上鼓勵(lì)創(chuàng)新，這一點(diǎn)比較突出地表現(xiàn)在兒科劑型和固定劑量組合制劑（FDC）的開(kāi)發(fā)上。MPP會(huì)通過(guò)仿制藥企在EOI中提交的信息考慮申請(qǐng)人對(duì)生產(chǎn)藥品所需劑型的準(zhǔn)備程度，包括FDC和兒科劑型，因?yàn)镸PP許可允許仿制藥企開(kāi)發(fā)FDC和兒科劑型。[3]這一點(diǎn)對(duì)于艾滋病治療極為重要，有效的雞尾酒治療方案通常都需要3-4種藥物的固定劑量組合。而很多情況下，組合制劑中僅一個(gè)單藥的某個(gè)專利就足以阻止仿制藥企開(kāi)發(fā)FDC。

       和很多技術(shù)轉(zhuǎn)讓相似，MPP許可協(xié)議通常包含了技術(shù)轉(zhuǎn)讓條款，專利權(quán)人將許可實(shí)施的專利技術(shù)相關(guān)的技術(shù)知識(shí)（know-how）也轉(zhuǎn)讓給仿制藥企，技術(shù)知識(shí)的內(nèi)容包括但不限于臨床數(shù)據(jù)。

       MPP的成就

       MPP建立至今已有八年，對(duì)推動(dòng)和促進(jìn)中低收入國(guó)家和患者獲得可負(fù)擔(dān)的救命藥作出了很大的貢獻(xiàn)。MPP最初僅為推動(dòng)抗艾滋病新藥的可及性，但近幾年由于全球抗結(jié)核病的嚴(yán)峻形勢(shì)以及很多國(guó)家都面臨丙肝新藥價(jià)格過(guò)高無(wú)力負(fù)擔(dān)的挑戰(zhàn)，MPP將藥品種類擴(kuò)展至治療結(jié)核病和丙肝的新藥。至今，MPP與9個(gè)專利權(quán)人（原研藥企或研發(fā)機(jī)構(gòu)）簽署許可協(xié)議，獲得13個(gè)艾滋病新藥、兩個(gè)丙肝的直接作用抗病毒新藥、一個(gè)結(jié)核病治療方案以及一個(gè)治療艾滋病技術(shù)平臺(tái)的專利實(shí)施許可。根據(jù)KPMG的統(tǒng)計(jì)，截至2017年12月，就抗艾滋病藥和丙肝藥而言，獲得MPP許可而生產(chǎn)的仿制藥銷售覆蓋了128個(gè)國(guó)家，2012年至2017年累計(jì)節(jié)省5億5300萬(wàn)美元，累計(jì)1700萬(wàn)患者獲得這些藥品。預(yù)計(jì)到2028年，通過(guò)MPP直接節(jié)省的藥品費(fèi)用將達(dá)23億美元。[4]八國(guó)集團(tuán)和聯(lián)合國(guó)艾滋病高級(jí)別會(huì)議將MPP評(píng)價(jià)為“一種促進(jìn)藥品可及性的有前途的創(chuàng)新方法”。[5]

       從公開(kāi)的信息看，中國(guó)有四家藥企獲得MPP許可，主要是生產(chǎn)和銷售抗艾滋病藥。相比而言，印度藥企在這方面表現(xiàn)得更為積極，包括Cipla、Mylan、Aurobindo等多家印度知名仿制藥企都獲得了MPP許可。

       MPP面臨的爭(zhēng)議

       盡管取得了以上成就，MPP是解決藥品可及性的完美模式嗎？并不是，MPP也招來(lái)不少批評(píng)。

       第一，MPP許可的本質(zhì)依然還是原研藥企與仿制藥企之間的自愿許可，MPP以促進(jìn)公共健康為導(dǎo)向起著中間作用，一定程度上實(shí)現(xiàn)了僅憑單個(gè)或少數(shù)仿制藥企勢(shì)單力薄與原研藥企談判所不能實(shí)現(xiàn)的效果。雖然MPP盡努力與專利權(quán)人談判獲得許可，并使許可盡可能覆蓋更多受益的國(guó)家和患者，但是否給予許可、許可的范圍以及其他附加條件等最終還是由作為專利權(quán)人的原研藥企決定。

       原研藥企對(duì)MPP許可下生產(chǎn)的仿制藥可以銷售的地理范圍會(huì)作出嚴(yán)格的限制，像巴西和中國(guó)這樣的大市場(chǎng)通常不被列入許可銷售的地理范圍內(nèi)。比如，從MPP網(wǎng)站公開(kāi)的信息顯示，有三家中國(guó)藥企獲得了關(guān)于富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）的MPP許可，根據(jù)許可協(xié)議，中國(guó)藥企生產(chǎn)的TDF仿制藥（包括含有TDF組合制劑）可以銷往112個(gè)國(guó)家，但中國(guó)不在其列。2017年9月，吉利德與MPP修改了關(guān)于替諾福韋艾拉酚胺（TAF）的許可協(xié)議，Cipla、Natco、Aurobindo等知名印度仿制藥廠均獲得TAF的MPP許可。與原來(lái)的協(xié)議相比，許可銷售國(guó)家范圍擴(kuò)大至116個(gè)國(guó)家，增加了白俄羅斯、馬來(lái)西亞、菲律賓和烏克蘭四國(guó)。但有36個(gè)中等收入國(guó)家被排除在許可協(xié)議的地理范圍外，意味著這36個(gè)中等收入國(guó)家約370萬(wàn)艾滋病患者很難獲得價(jià)格可負(fù)擔(dān)的TAF仿制藥。中國(guó)有三家藥企獲得TAF的許可，但同樣無(wú)法在中國(guó)市場(chǎng)銷售。[6]

       第二，MPP機(jī)制整體上削弱了很多發(fā)展中國(guó)家運(yùn)用專利挑戰(zhàn)、平行進(jìn)口、強(qiáng)制許可等TRIPS靈活性解決本國(guó)公共健康問(wèn)題的積極性和正當(dāng)性。比如，受益國(guó)無(wú)需訴諸強(qiáng)制許可便能采購(gòu)廉價(jià)仿制藥，獲得MPP許可的仿制藥企可能也不會(huì)再積極地挑戰(zhàn)專利。但是，如前所述，現(xiàn)在仍有一些國(guó)家及相當(dāng)數(shù)量的患者被排除在MPP許可的受益范圍外。而且，目前列入MPP的藥物種類和適應(yīng)癥有限，當(dāng)前主要受益的還是艾滋病患者，而TRIPS靈活性的運(yùn)用對(duì)于諸如抗癌新藥以及其他非傳染性疾病新藥的可及性依然具有非常重要的意義。[7]

       而且，原研藥企也在策略性地利用MPP機(jī)制。2015年初，默沙東與MPP達(dá)成協(xié)議，將其抗艾滋病新藥雷特格韋（Raltegravir）兒科藥的專利授權(quán)給MPP，許可協(xié)議約定的國(guó)家范圍可以覆蓋98%的兒童患者，這是至今默沙東授權(quán)給MPP的唯一一個(gè)產(chǎn)品。但有觀察人士一針見(jiàn)血地指出，這是“對(duì)一個(gè)現(xiàn)實(shí)問(wèn)題的錯(cuò)誤解決方案”，認(rèn)為這個(gè)許可協(xié)議看上去更像一場(chǎng)公關(guān)，因?yàn)樗](méi)有使最需要這些藥品的患者獲得藥品，中國(guó)又被排除在協(xié)議之外。“如果發(fā)展中國(guó)家運(yùn)用TRIPS協(xié)議靈活性的權(quán)利能得到尊重，并沒(méi)有必要從MPP獲得許可...…通過(guò)諸如MPP這樣的機(jī)制獲得自愿許可事實(shí)上大大削弱了這些國(guó)家的談判力量以及運(yùn)用TRIPS靈活性的能力。”[8]某些原研藥企利用MPP也是為了疏解其專利壟斷而引發(fā)的來(lái)自社會(huì)各界的批評(píng)。

       第三，MPP的運(yùn)作也從一個(gè)側(cè)面暴露了藥品可及性的某些問(wèn)題，MPP自身或許無(wú)法解決。比如，兒科藥的可及性問(wèn)題。MPP目前有三款抗艾滋病兒科藥獲得原研藥企的許可授權(quán)，分別是ViiV Healthcare的阿巴卡韋，艾伯維的洛匹那韋/利托那韋和前述默沙東的雷特格韋，盡管這些兒科藥的許可條件比較寬松，如原研藥企不要求許可使用費(fèi)，并且地理范圍較大，甚至可以惠益全球99%的兒童患者，[9]但從下表所列出的仿制藥企申請(qǐng)成人用藥和兒科藥的對(duì)比可以看出，仿制藥企對(duì)于開(kāi)發(fā)兒科藥的積極性遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如成人用藥。有業(yè)內(nèi)人士指出，諸如抗艾滋病兒科藥可及性面臨的真正問(wèn)題并不是專利，而是缺乏投資回報(bào)，以至于就算沒(méi)有專利障礙，仿制藥企也太不愿意生產(chǎn)。

       *有效覆蓋率是指可從許可獲益的所有發(fā)展中國(guó)家的患者比例。

       MPP的未來(lái)展望

       MPP創(chuàng)造性地運(yùn)用了自愿許可和專利池的機(jī)制，推動(dòng)和促進(jìn)救命藥的可及性，恵益于支付能力有限的中低收入國(guó)家和患者。2016年，WHO和《柳葉刀》基本藥物政策委員會(huì)建議，所有受專利保護(hù)的基本藥物都應(yīng)當(dāng)列入MPP的工作范圍。[10]提出這項(xiàng)建議也是因?yàn)楹芏嘀械褪杖雵?guó)家面臨著抗癌新藥以及其他新藥的可及性問(wèn)題。與此同時(shí)，抗生素耐藥問(wèn)題逐漸受到關(guān)注，一些研究報(bào)告也提議MPP可以在這方面發(fā)揮重要作用。今年5月，在第71屆世界衛(wèi)生大會(huì)上，MPP公布了未來(lái)五年的戰(zhàn)略規(guī)劃，除了在治療艾滋病、丙肝和結(jié)核病領(lǐng)域繼續(xù)推動(dòng)現(xiàn)有藥物和新藥在中低收入國(guó)家的可及性之外，還將把WHO基本藥物示范目錄中的專利藥作為未來(lái)的工作方向，以支持其他疾病的患者對(duì)基本治療的需求。[11]為此，針對(duì)給眾多中低收入國(guó)家造成負(fù)擔(dān)的疾病及相應(yīng)的治療藥物，MPP做了可行性研究(見(jiàn)下表)。[12]

       比如，WHO基本藥物示范目錄委員會(huì)推薦達(dá)沙替尼和尼洛替尼作為費(fèi)城染色體陽(yáng)性慢性髓性白血病的二線治療藥物。這一疾病的一線藥物主要是伊馬替尼，在大多數(shù)國(guó)家專利已到期。不過(guò)會(huì)有相當(dāng)數(shù)量的患者會(huì)對(duì)伊馬替尼產(chǎn)生耐藥，對(duì)于這些患者，達(dá)沙替尼和尼洛替尼是比較好的二線治療方案。除此以外，達(dá)沙替尼也可作為治療急性淋巴細(xì)胞白血病的一線藥物。達(dá)沙替尼和尼洛替尼在中低收入國(guó)家的可及性程度各異，這兩個(gè)藥大概在2020至2030年期間專利到期，目前還沒(méi)有仿制藥，有一些國(guó)家通過(guò)原研藥企的贈(zèng)藥計(jì)劃或折扣價(jià)格才獲得這兩種新藥。MPP分析認(rèn)為，雖然對(duì)于達(dá)沙替尼和尼洛替尼而言，中低收入國(guó)家的市場(chǎng)相對(duì)比較小，對(duì)仿制藥企缺乏吸引力，但是，參照伊馬替尼的例子，一些仿制藥企在進(jìn)入高收入國(guó)家市場(chǎng)之前是先在中低收入國(guó)家的小規(guī)模市場(chǎng)中開(kāi)發(fā)和銷售的，MPP的許可模式有助于推動(dòng)仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)并可持續(xù)地?cái)U(kuò)大這些藥品的可及性。

       再以2型糖尿病為例。2型糖尿病影響著中低收入國(guó)家大約3億患者，由此帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)影響相當(dāng)深遠(yuǎn)，2030年預(yù)計(jì)將會(huì)給中低收入國(guó)家造成約110億美元的經(jīng)濟(jì)損失。一線治療方案****費(fèi)用較低，在中低收入國(guó)家可及性尚可，但是大多數(shù)2型糖尿病患者若干年后都需要二線藥物。2017年，WHO專家委員會(huì)審議了六種二線治療方案，其中SGLT-2抑制劑作為心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高的患者的二線治療顯示了相關(guān)臨床效益，總死亡率降低，但委員會(huì)認(rèn)為還需要其他試驗(yàn)加以確認(rèn)。MPP研究認(rèn)為，如果將MPP許可模式適用于SFLT-2抑制劑，110萬(wàn)至330萬(wàn)糖尿病患者可能獲得治療，依據(jù)現(xiàn)有對(duì)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高的患者的相關(guān)臨床效益數(shù)據(jù)，可能可以避免3.1萬(wàn)至12.6萬(wàn)例重大心血管不良事件發(fā)生。

       對(duì)于比較熱門的抗癌藥，WHO成立專門的工作組來(lái)全面評(píng)估一系列抗癌新藥以決定是否納入基藥示范目錄。相應(yīng)的，MPP在可行性報(bào)告中分析了厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和氯唑替尼四個(gè)肺癌新藥，阿比特龍和安扎魯胺兩個(gè)前列腺癌新藥，培妥珠單抗、阿托曲妥珠單抗和拉帕替尼三個(gè)乳腺癌新藥，以及治療多發(fā)性骨髓瘤的來(lái)那度胺。這些藥物在中低收入國(guó)家的可及性都比較有限，MPP許可機(jī)制可以發(fā)揮一定的作用。

       另外，中低收入國(guó)家對(duì)于生物藥也有很大需求，但新藥少且昂貴。不少人認(rèn)為或許MPP可以通過(guò)其許可模式探索如何推動(dòng)這些國(guó)家獲得生物類似藥（SBP）。但是，SBP的開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)與小分子仿制藥有很大差別，的挑戰(zhàn)是類似藥生產(chǎn)者需要開(kāi)展更廣泛的研究來(lái)證明類似藥與參比制劑相比具有相當(dāng)?shù)挠行院桶踩?；再加上各?guó)對(duì)SBP的上市監(jiān)管要求各異，生物類似藥的開(kāi)發(fā)又需要大量的資金投入，這些確實(shí)大大削弱了MPP在生物類似藥可及性中可以發(fā)揮的作用。不過(guò)，MPP許可中的技術(shù)轉(zhuǎn)讓環(huán)節(jié)或許對(duì)克服生物類似藥研發(fā)和生產(chǎn)中的某些困難會(huì)有所助益。

       MPP對(duì)中國(guó)制藥企業(yè)的意義

       在現(xiàn)階段，與印度藥企相比，中國(guó)藥企申請(qǐng)MPP許可并不積極，主要原因可能是中國(guó)本土市場(chǎng)被排除在外，而許可銷售的其他國(guó)家均市場(chǎng)規(guī)模小，而開(kāi)拓成本較高。但是，MPP作為一種國(guó)際機(jī)制，對(duì)于中國(guó)制藥企業(yè)的未來(lái)發(fā)展有著重要意義。

       就近而言，MPP對(duì)提出申請(qǐng)的仿制藥企的篩選標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)藥品質(zhì)量的要求等為中國(guó)制藥企業(yè)提高研發(fā)生產(chǎn)能力試水國(guó)際市場(chǎng)搭建了良好的平臺(tái)，也提供了與優(yōu)秀跨國(guó)制藥企業(yè)開(kāi)展技術(shù)合作的契機(jī)。不遠(yuǎn)的將來(lái)，更多創(chuàng)新藥可能會(huì)納入MPP許可范圍，生物藥可能會(huì)借鑒MPP許可模式滿足中低收入國(guó)家對(duì)生物類似藥的需求，MPP可以成為更多中國(guó)制藥企業(yè)進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的渠道之一，積極參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)。更長(zhǎng)遠(yuǎn)地看，隨著中國(guó)企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新能力的不斷提高，將會(huì)出現(xiàn)越來(lái)越多由中國(guó)藥企自主研發(fā)的全球新藥，作為專利權(quán)人，中國(guó)藥企也完全可以利用MPP這個(gè)成熟的平臺(tái)尋求海外合作，開(kāi)拓國(guó)際市場(chǎng)。