全球首例神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者完成CAR-NKT細(xì)胞治療，國(guó)內(nèi)張明徽教授團(tuán)隊(duì)啟動(dòng)NKT相關(guān)臨床試驗(yàn)

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來源：醫(yī)麥客

2018-09-25

近日，Cell Medica宣布全球首例兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者已經(jīng)成功接受了該公司在研的自體CAR-NKT療法，同時(shí)這也是工程化NKT細(xì)胞療法第一次應(yīng)用于人體。Cell Medica是一家臨床階段的生物制藥公司，致力于開發(fā)針對(duì)血液腫瘤和實(shí)體瘤的下一代CAR療法。

這項(xiàng)名為GINAKIT2，開放標(biāo)簽的I期臨床研究是由Cell Medica與貝勒醫(yī)學(xué)院(BCM)以及德克薩斯兒童醫(yī)院合作開展的。

創(chuàng)新的CAR-NKT平臺(tái)

CMD-501(神經(jīng)母細(xì)胞瘤和小細(xì)胞肺癌)是基于Cell Medica的新型CAR-NKT平臺(tái)開發(fā)的，這是一種工程化免疫細(xì)胞，使其具有增強(qiáng)的血液腫瘤和實(shí)體瘤殺傷作用的下一代技術(shù)(NKT細(xì)胞是一種特殊類型的先天淋巴細(xì)胞，共享T細(xì)胞和NK細(xì)胞的特性)。

基于該技術(shù)平臺(tái)，研發(fā)進(jìn)展最快的是用于治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的自體細(xì)胞療法CMD-501(靶向GD2，GD2-CAR NKT)。通過對(duì)患者自身的NKT細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，使其靶向GD2(一種幾乎在所有神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞表面均有表達(dá)的分子)，結(jié)合基因工程嵌合抗原受體(CARs)和IL-15細(xì)胞因子的分泌，在免疫抑制腫瘤微環(huán)境下維持治療細(xì)胞的活性。

臨床前研究中已經(jīng)顯示，這種工程化設(shè)計(jì)可以增加CAR-NKT細(xì)胞的持久性并改善它們?cè)诿庖咭种菩阅[瘤微環(huán)境中的有效性。

因?yàn)镹KT細(xì)胞能夠有效地進(jìn)入腫瘤部位，因此在這些細(xì)胞中表達(dá)腫瘤特異性CAR確保了向疾病部位的轉(zhuǎn)移，能夠限度的放大治療效果。另外，基于NKT細(xì)胞缺乏異源性反應(yīng)的另一個(gè)自然特征，公司正在開發(fā)同種異體的“現(xiàn)貨”細(xì)胞療法。

貝勒醫(yī)學(xué)院兒科腫瘤學(xué)首席研究員Andras Heczey博士評(píng)論說：“首例患者完成這種新型CAR-NKT療法的給藥，對(duì)于所有兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者來說是一個(gè)重要的里程碑。CAR-NKTs可能會(huì)為這些患者提供令人興奮的治療選擇，以及其他血液腫瘤和實(shí)體瘤患者。在此，我非常感謝參與這項(xiàng)開創(chuàng)性研究的患者和家屬。”

事實(shí)上，基于NKT細(xì)胞的新一代抗癌技術(shù)已經(jīng)發(fā)展了好多年，早在2005年，清華細(xì)胞治療研究所所長(zhǎng)張明徽帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)就注意到了這個(gè)個(gè)頭比其它細(xì)胞體積上要大七八倍的NKT細(xì)胞。并驚喜地發(fā)現(xiàn)，這個(gè)大個(gè)頭免疫細(xì)胞武器裝備非常強(qiáng)，具有特異性及非特異性雙向抗腫瘤作用，是免疫系統(tǒng)中的超級(jí)殺手。

基于NKT的新一代細(xì)胞免疫治療

2015年9月，張教授團(tuán)隊(duì)的相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在了《Nature》子刊《Scientific Reports》上，論文題目為“CD8+NKT-like cells regulate the immune response by killing antigen-bearing DCs”。2016年2月，央視對(duì)張教授團(tuán)隊(duì)的新發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了專題采訪。

而從2010年開始，張明徽與清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院展開合作，招募志愿者進(jìn)行臨床試驗(yàn)。迄今為止，已有近百位肝癌、肺癌、胃癌、前縱隔肉瘤等患者接受這一治療技術(shù)，多位患者生存期超過四年。

其中十二五重大專項(xiàng)指示下開展的臨床試驗(yàn)顯示：一組出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)后復(fù)發(fā)率極高的27例癌癥患者，經(jīng)過3年NKT細(xì)胞治療的干預(yù)，90%以上的患者沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)！

44例晚期癌癥患者，經(jīng)過各種常規(guī)治療后出現(xiàn)肺、肝轉(zhuǎn)移，單個(gè)病灶＜1cm，經(jīng)過一年的NKT治療干預(yù)，CT評(píng)效，有效率接近70%！

2018年1月：NKT細(xì)胞免疫治療單中心I/II期臨床試驗(yàn)在江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院正式啟動(dòng)

CAR-T與NKT

另外，相比較現(xiàn)如今較為火爆的CAR-T療法，這種NKT免疫療法的優(yōu)勢(shì)在于殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，可避免攻擊正常細(xì)胞。

而且，相較于CAR-T以及PD-1抗體藥物，NKT細(xì)胞療法一般不會(huì)導(dǎo)致免疫過激反應(yīng)，這是因?yàn)镹KT細(xì)胞是在體外培養(yǎng)活化后回輸?shù)饺梭w內(nèi)的，輸入數(shù)量可控，其次是在進(jìn)入體內(nèi)之后，它的活性會(huì)慢慢減弱，不像CAR-T和PD-1抗體藥物是給免疫細(xì)胞打上一個(gè)活化劑，使其在體內(nèi)活化，不斷生長(zhǎng)，以至于不可控。

當(dāng)然，NKT細(xì)胞在進(jìn)入人體后活性的逐漸降低也會(huì)影響其治療效果，為了維持它在人體內(nèi)的活性，需要持續(xù)定期地輸入。

其中CAR-T和NKT兩者的區(qū)別在于，CAR-T細(xì)胞力求找到精準(zhǔn)靶標(biāo)進(jìn)行攻擊，NKT細(xì)胞則時(shí)候另辟蹊徑，實(shí)現(xiàn)對(duì)多數(shù)實(shí)體瘤的有效控制。

因此，理論上來說，NKT和CAR-NKT細(xì)胞療法治療實(shí)體瘤是相當(dāng)值得期待的，希望接下來的臨床試驗(yàn)方面能夠帶來更具參考價(jià)值的數(shù)據(jù)，以支持該突破性療法的進(jìn)一步發(fā)展。畢竟癌癥的免疫治療是一個(gè)長(zhǎng)期的戰(zhàn)役，研究人員還需要根據(jù)戰(zhàn)況隨時(shí)調(diào)整戰(zhàn)略布局。

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