PI3K抑制劑—癌癥治療新選擇

       在人類腫瘤細(xì)胞中，PI3K–AKT–mTOR信號通路是最常見的失調(diào)通路。但這條通路又是如此重要，涉及到正常細(xì)胞的代謝、生長與繁殖，而腫瘤細(xì)胞也靠著這條通路維持著生長、轉(zhuǎn)移與擴(kuò)散。在腫瘤細(xì)胞中，這條通路被異常激活，包括PIK3CA、PIK3R1、PTEN、AKT、TSC1、TSC2、LKB1 、MTOR等多種抑癌基因組發(fā)生改變。

       臨床研究表明，靶向PI3K–AKT–mTOR通路的抑制劑對治療腫瘤有積極作用，包括PI3K 與AKT抑制劑、異構(gòu)mTOR抑制劑與催化mTOR抑制劑都有顯著的抗腫瘤效果。目前已有40多種化合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但只有兩個(gè)mTOR抑制劑temsirolimus 與everolimus、兩個(gè)PI3K抑制劑idelalisib與copanlisib被FDA批準(zhǔn)上市。

       雖然這類新型抑制劑尚未研究成熟，仍有很多問題需要解決，但是從目前情況來看，它們還是有著明顯的優(yōu)點(diǎn)，該類藥物可以利用生物標(biāo)志物來確定用藥，以滿足個(gè)體化與精準(zhǔn)治療。下面讓我們詳細(xì)了解該類抑制劑。

       mTOR抑制劑

       mTOR是絲氨酸和蘇氨酸蛋白激酶，具有兩種蛋白質(zhì)復(fù)合物亞型，mTORC1與mTORC2。mTOR通路是哺乳動物代謝調(diào)節(jié)的中樞，參與多種細(xì)胞與組織的生理活動。活化mTORC1使其下游通路PI3K和AKT增加蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核苷酸的合成，減少細(xì)胞自噬；mTORC2也是通過調(diào)節(jié)下游激酶延長細(xì)胞壽命。mTOR抑制劑主要包括變構(gòu)mTOR抑制劑(Allosteric mTOR inhibitors)與mTOR激酶抑制劑(mTOR kinase inhibitors)。

       Temsirolimus是變構(gòu)mTOR抑制劑雷帕霉素的前藥，可以通過靜脈注射發(fā)揮藥效。2007年，由美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療晚期腎細(xì)胞癌(RCC)。Temsirolimus與FKBP-12蛋白結(jié)合，形成的蛋白-藥物復(fù)合物，抑制 mTOR 控制細(xì)胞分裂， 導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在 G1期生長停滯。在腎細(xì)胞癌細(xì)胞株的體外試驗(yàn)中，該藥可抑制 mTOR 的活性，導(dǎo)致低氧誘導(dǎo)因子 HIF-1、HIF-2α及血管內(nèi)皮 生長因子的水平降低。Everolimus是另一種雷帕霉素衍生物，于2009年由美國FDA批準(zhǔn)上市。該藥可以用于多種癌癥的治療，包括晚期腎細(xì)胞癌、停經(jīng)后乳腺癌、胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤等。與白蛋白結(jié)合的雷帕霉素納米微粒注射劑目前處于臨床試驗(yàn)II期，研究表明，該藥對低磷血癥、貧血、血小板減少癥有治療作用，對晚期腎細(xì)胞癌有部分應(yīng)答。

       非變構(gòu)mTOR抑制劑可以競爭性地抑制mTOR激酶，包括mTORC1 與mTORC2，所以也叫mTOR激酶抑制劑。該類抑制劑可以阻止由 mTORC1抑制劑造成的AKT活化形成的反饋調(diào)節(jié)，所以，該類藥物比mTORC1抑制劑具有更強(qiáng)的抑制效果。

       PI3K–AKT–mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)示意圖

       Vistusertib是mTORC1 與mTORC2抑制劑， 主要集中在對彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤與乳腺癌的研究，目前處于臨床試驗(yàn)II期，研究顯示，該藥與fulvestrant相比，卻未能證明對雌激素受體(ER)陽性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者有益。Sapanisertib也為口服mTORC1/2雙重抑制劑，已通過臨床試驗(yàn)I期的安全性與耐受性評價(jià)，目前正在進(jìn)行多種實(shí)體瘤、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的臨床試驗(yàn)II MATCH期研究。也有其他mTORC1/2抑制劑處于開發(fā)中，但它們的臨床試驗(yàn)效果卻不盡理想。

       理論上，mTOR激酶抑制劑具有雙重抑制mTORC1/2的效果，也具有良好的耐受性，但是在實(shí)際臨床研究中卻不能表現(xiàn)出更好的活性。mTORC1抑制劑已上市多年，其治療效力已得到充分的證明。將來哪種抑制劑會更勝一籌，目前仍是霧里看花。

       Pan?PI3K 抑制劑

       Pan?PI3K 抑制劑目前抑制4種PI3K亞型，即PI3Kα、PI3Kβ 、PI3Kγ與 PI3Kδ。這些化合物具有廣譜的活性，但也具有脫靶風(fēng)險(xiǎn)與**。目前，除了copanlisib之外，由于活性問題或安全性考慮，沒有panPI3K抑制劑被批準(zhǔn)用于臨床。

       Buparlisib由Novartis公司研發(fā)，是一種可口服的高效的panPI3K抑制劑，也是目前經(jīng)歷測試最多的Pan-PI3K抑制劑。在III期BELLE­2試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)用buparlisib 與fulvestrant可以增加絕經(jīng)后乳腺癌患者的生存率。

       BGT226是Pan?PI3K與mTOR的雙重抑制劑，目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)I期。理論上，雙重抑制劑會有更強(qiáng)的抑制效果，但是不出意外的話，這類藥物的**也是成倍增加。

       PI3Kα是PI3K四個(gè)亞基之一，在PI3K通路中起到重要作用，目前，已有多個(gè)抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)。Alpelisib由Novartis公司研發(fā)，目前已進(jìn)入臨床III期研究，主要用于乳腺癌的治療。其他PI3Kα抑制劑也陸續(xù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，Takeda公司的TAK-117與Roche公司的GDC-0077/ RG6114，將是Alpelisib的有力競爭者。

       作為PI3Kβ抑制劑的GSK2636771，用于治療PTEN實(shí)體瘤，目前處于臨床試驗(yàn)I/IIa FTIH 研究中。另一種PI3Kβ抑制劑，SAR260301對多種晚期實(shí)體瘤的治療正在研究中，藥動學(xué)表明，SAR260301在體內(nèi)排出迅速，不能作為長效的抑制劑。

       PI3Kγ抑制劑不僅具有抗腫瘤活性，也可以增加免疫檢查點(diǎn)抑制劑的活性，恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對免疫細(xì)胞的敏感性。IPI­549是一種口服的PI3Kγ抑制劑，單獨(dú)使用或與免疫檢查點(diǎn)抑制劑nivolumab聯(lián)用，用于治療多種癌癥或者黑色素瘤。

       PI3Kδ在B細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用，在多種血液惡性腫瘤中扮演重要角色。目前PI3Kδ選擇性抑制劑idelalisib已獲批準(zhǔn)，與rituximab聯(lián)用，用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)。Duvelisib是另一種高效的PI3Kγ與 PI3Kδ抑制劑，目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)III期。

       AKT抑制劑

       AKT，又稱為蛋白激酶 B(PKB)，是一類絲氨酸 /蘇氨酸激酶，屬于AGC激酶家族，與 PKA(蛋白激酶A)和 PKC(蛋白激酶C)具有高度同源性。AKT包含3種亞型：AKT1、AKT2 和 AKT3，每種亞型都 有獨(dú)特的功能和表達(dá)圖譜。AKT有許多結(jié)合位點(diǎn)， 影響mTORC1的活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)下游的PI3K-AKT-mTOR信號通路。

       MK­2206具有抑制AKT1、AKT2的活性，較少地抑制AKT3。臨床研究發(fā)現(xiàn)，該藥對晚期實(shí)體瘤并無明顯響應(yīng)；在一項(xiàng)乳腺癌研究中，MK­2206可以改善患者的CR率。Miransertib是另一種AKT抑制劑，對多種實(shí)體瘤的作用正在研究中。ARQ 751作為下一代變構(gòu)Pan-AKT抑制劑與Miransertib有較大的差別，目前已經(jīng)進(jìn)行了對多種實(shí)體瘤的劑量研究，臨床前試驗(yàn)表明，該藥對多種蛋白PIK3CA、PIK3R、AKT1E17K、PTEN具有明顯的抑制作用。另外，有TAS­117作為非ATP競爭性AKT抑制劑正處在臨床I期研究中，Uprosertib作為ATP競爭性AKT抑制劑也處于臨床I期，正開展多種晚期實(shí)體瘤試驗(yàn)研究。

       展望

       目前，大多數(shù)PI3K–AKT–mTOR通路抑制劑雖已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但對其中的一些問題仍處于爭論狀態(tài)，之后的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)將會呈現(xiàn)答案。目前，多重抑制劑與單一抑制劑這兩類藥物的治療效果仍在爭論之中，對于該類藥物的安全性與**目前認(rèn)知也比較少，對于研發(fā)低毒高效的藥物仍有很長的探索之路。