中國(guó)研究：綠茶中的抗氧化劑可幫助RNA藥物進(jìn)入細(xì)胞

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來(lái)源：新浪醫(yī)藥新聞

2018-09-20

日前，來(lái)自中國(guó)的研究人員成功地在綠茶中的納米粒子（green nanoparticle）幫助下，順利地利用小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）載體渠道將藥物穿透了細(xì)胞膜。該物質(zhì)得名的原因是其內(nèi)含有綠茶天然形成的代謝物，具有抗氧化效果。綠茶中的納米粒子**很低，它可以與抗氧化劑復(fù)合形成一種獨(dú)特的藥物傳遞載體，可以有效地、安全地?cái)y帶精細(xì)的RNA藥物穿過(guò)特定的細(xì)胞膜。

綠茶的飲用已經(jīng)與預(yù)防心血管疾病和減肥等多種健康益處聯(lián)系在一起?，F(xiàn)在，通過(guò)向siRNA遞送載體提供稱為表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（EGCG）的抗氧化劑化合物，在未來(lái)的某一天，綠茶可能會(huì)同siRNA一樣獲得的醫(yī)學(xué)界的重視。

siRNA有時(shí)稱為短干擾RNA（short interfering RNA）或沉默RNA（silencing RNA），是一個(gè)長(zhǎng)20-25個(gè)核苷酸的雙股RNA，在生物學(xué)上有許多不同的用途。目前已知siRNA主要參與RNA干擾（RNAi）現(xiàn)象，以帶有專一性的方式調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。目前醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，siRNA具有很大的治療潛力，因?yàn)樗鼈兛梢越档图膊∠嚓P(guān)基因的表達(dá)。然而，將siRNAs放入可以達(dá)到治療效果的細(xì)胞中一直是研究人員面臨的一項(xiàng)挑戰(zhàn)。由于siRNA相對(duì)較大且?guī)ж?fù)電荷，因此siRNA不易穿過(guò)特定細(xì)胞的細(xì)胞膜，并且它們可能非常容易被RNA扼制酶降解。

為了克服這些問(wèn)題，一些研究人員嘗試用各種聚合物涂覆siRNA，以便達(dá)到保護(hù)作用。然而，大多數(shù)小聚合物不能使得siRNA自由地穿梭到細(xì)胞中，而且分子量較大的聚合物可能是有效但通常都具有一定的**。在期望的靶組織中實(shí)現(xiàn)臨床有效的基因沉默，同時(shí)避免免疫激活和**還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有做到。病毒可以通過(guò)將shRNA表達(dá)基因整合到基因組中來(lái)介導(dǎo)長(zhǎng)期的基因沉默，并且可以通過(guò)設(shè)計(jì)使其具有特定的組織傾向性，但是它們具有很多重大缺點(diǎn)。在血液中，病毒可能會(huì)被已存在的抗體清除，并且會(huì)激活補(bǔ)體或凝血因子。

siRNA可以從基因?qū)用嫔献钄嗟鞍坠δ?，達(dá)到很多小分子化學(xué)藥無(wú)法企及的藥理效果。RNA干擾2006年獲得諾貝爾獎(jiǎng)，但是siRNA的醫(yī)學(xué)應(yīng)用現(xiàn)狀僅限于有限的局部遞送，因?yàn)槿狈τ行У倪f送載體。目前，siRNA的遞送主要通過(guò)陽(yáng)離子載體材料和siRNA形成的納米復(fù)合物來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物遞送。陽(yáng)離子載體既可以通過(guò)正負(fù)電相互作用裝載siRNA藥物，也有助于遞送系統(tǒng)逃離溶酶體降解。

盡管如此，這類正電載體也面臨著諸多問(wèn)題，比如陽(yáng)離子材料的細(xì)胞**，對(duì)帶負(fù)電的細(xì)胞膜的非特異性吸附作用，納米粒大小非一致性以及納米粒在體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)中的穩(wěn)定性等，致使DNA、RNA等生物制劑體內(nèi)應(yīng)用在過(guò)去五、六十年中基本無(wú)解。比如備受矚目的CALAA-01，盡管設(shè)計(jì)精巧細(xì)致，但最終在三期臨床失敗，一個(gè)重要原因就是這類正電載體在人腎小球中會(huì)被人體帶負(fù)電的天然高分子競(jìng)爭(zhēng)破壞，提前釋放siRNA藥物。

然而，華東師范大學(xué)和華南理工大學(xué)科學(xué)家開發(fā)的新方法似乎更為成功。由Yiyun Cheng領(lǐng)導(dǎo)研究團(tuán)隊(duì)決定使用已知的、可與RNA強(qiáng)烈結(jié)合的EGCG與小聚合物結(jié)合形成納米粒子，將siRNA安全地傳遞到細(xì)胞中。Cheng及其同事在9月19日出版的《ACS Central Science》雜志上發(fā)表了一篇文章，標(biāo)題為《綠茶兒茶素可顯著促進(jìn)低分子量聚合物介導(dǎo)的RNAi》。該文章的作者詳細(xì)地解釋道，“我們報(bào)告了一種簡(jiǎn)便的策略，如何來(lái)制造具有強(qiáng)大siRNA遞送效率的核殼結(jié)構(gòu)的納米粒子，納米粒子是通過(guò)siRNA與綠茶兒茶素的熵驅(qū)動(dòng)絡(luò)合制備的一種復(fù)合物，產(chǎn)生帶負(fù)電荷的核心，然后涂覆低分子量聚合物形成外殼。”

目前，對(duì)治療性RNAi的研究集中在三類遞送載體上：病毒、聚陽(yáng)離子聚乙烯亞胺（PEI）納米顆粒和脂質(zhì)體。這三類都取得了一些成功，特別是在肝臟中誘導(dǎo)RNAi。盡管如此，在期望的靶組織中實(shí)現(xiàn)臨床有效的基因沉默，同時(shí)避免免疫激活和**還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有做到。病毒可以通過(guò)將shRNA表達(dá)基因整合到基因組中來(lái)介導(dǎo)長(zhǎng)期的基因沉默，并且可以通過(guò)設(shè)計(jì)使其具有特定的組織傾向性，但是它們具有很多重大缺點(diǎn)。在血液中，病毒可能會(huì)被已存在的抗體清除，并且會(huì)激活補(bǔ)體或凝血因子。它們還會(huì)誘導(dǎo)阻止重復(fù)施用的中和抗體應(yīng)答。通過(guò)插入突變使靶細(xì)胞中的基因表達(dá)失調(diào)是主要的安全問(wèn)題，并且一些病毒僅在分裂細(xì)胞中整合。

此次Cheng在完成試驗(yàn)后表示，這種超分子策略有助于聚合物將siRNA縮合成均勻的納米粒子。作者繼續(xù)說(shuō)，這些納米粒子可以在體外和體內(nèi)特異性地下調(diào)靶基因。納米粒子在試驗(yàn)中有效地敲除了培養(yǎng)細(xì)胞中幾種靶基因的表達(dá)，表明這些粒子可以穿過(guò)細(xì)胞膜。在腸損傷的小鼠模型中，納米顆粒被用于遞送靶向促炎酶的siRNA。這種干預(yù)改善了體重減輕、結(jié)腸縮短和腸道炎癥等癥狀。研究人員說(shuō)，除了siRNA的基因沉默效應(yīng)外，EGCG還可以通過(guò)其抗氧化和抗炎特性促進(jìn)納米粒子的有效性。

研究人員總結(jié)道，“高效納米粒子適用于各種類型的、具有不同拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和化學(xué)成分的聚合物，它也提供了一種多功能技術(shù)來(lái)打破陽(yáng)離子聚合物的效率/**相關(guān)性，本研究中提出的策略允許開發(fā)一個(gè)有潛力、的用于聚合物介導(dǎo)的siRNA遞送平臺(tái)。”

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