恒瑞這個(gè)品種更改鹽型后竟已推到即將上市！

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作者：中華小吃來源：藥智網(wǎng)

2018-09-20

化合物結(jié)構(gòu)最終以鹽型狀態(tài)上市，往往可以改善藥物游離狀態(tài)下部分理化性質(zhì)數(shù)據(jù)，這也是大多數(shù)創(chuàng)新藥物研發(fā)工作的一部分。但，在已報(bào)道化合物的基礎(chǔ)上，僅僅通過更改鹽型，即可得到一個(gè)1類新藥，并已發(fā)展到國(guó)內(nèi)NDA狀態(tài)，這樣的例子在現(xiàn)實(shí)中并不多，畢竟原研公司遺漏一個(gè)更優(yōu)的鹽型，往往不太可能。

1. 甲苯磺酸瑞馬唑侖簡(jiǎn)介

瑞馬唑侖，由德國(guó)Paion公司開發(fā)，是一種短效GABAa受體激動(dòng)劑，是苯二氮卓類中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。

甲苯磺酸瑞馬唑侖，是江蘇恒瑞研發(fā)的瑞馬唑侖成鹽化合物，相比瑞馬唑侖具有更高的穩(wěn)定性，已經(jīng)在中國(guó)提交上市申請(qǐng)，用于患者的靜脈**、鏡檢時(shí)鎮(zhèn)痛、術(shù)前**和ICU鎮(zhèn)靜。

2. 同靶點(diǎn)藥物介紹

甲苯磺酸瑞馬唑侖同靶點(diǎn)上市藥物已達(dá)到74個(gè)，NDA申請(qǐng)狀態(tài)3個(gè)，臨床III期品種11個(gè)，臨床II期品種15個(gè)，臨床I期品種27個(gè)，撤市藥物4個(gè)（分別為復(fù)方鹽酸阿米替林/氯氮 ?、丁巴比妥、阿吡坦、甲喹酮）。臨床狀態(tài)方面，處于進(jìn)行中的24項(xiàng)，無進(jìn)展10項(xiàng)，終止28項(xiàng)。

中國(guó)1類新藥方面，研發(fā)最為靠前的即為江蘇恒瑞的甲苯磺酸瑞馬唑侖。其后，III期臨床產(chǎn)品分別為Paion Pharma/宜昌人福藥業(yè)的苯磺酸瑞馬唑侖（這個(gè)很有意思！）、海思科的HSK-3486；II期臨床產(chǎn)品為D-Pharm/江蘇恩華藥業(yè)DP-VPA；I期臨床產(chǎn)品分別為蘇州滬云的SPT-07A 、蘇州旺山旺水生物醫(yī)藥/中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所/上海特化醫(yī)藥科技的TPN102。

3. 重要里程碑事件

2013年4月，甲苯磺酸瑞馬唑侖獲得中國(guó)化藥1.1類臨床批件。

2013年10月，甲苯磺酸瑞馬唑侖臨床I期研究啟動(dòng)。

2017年5月，甲苯磺酸瑞馬唑侖獲CFDA批準(zhǔn)，進(jìn)入Ⅲ期臨床。

2018年3月，甲苯磺酸瑞馬唑侖在中國(guó)申報(bào)生產(chǎn)。

2018年4月，CFDA將此藥納入優(yōu)先審評(píng)。

4. 列入優(yōu)先審評(píng)

2018年4月，根據(jù)總局《關(guān)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見》（食藥監(jiān)藥化管〔2017〕126號(hào)），CDE組織專家對(duì)申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)進(jìn)行了審核論證，其中江蘇恒瑞的甲苯磺酸瑞馬唑侖選理由為“與現(xiàn)有治療手段相比具有明顯治療優(yōu)勢(shì)”。

5. 甲苯磺酸瑞馬唑侖詳細(xì)注冊(cè)史

2012年6月，食藥監(jiān)總局承辦恒瑞遞交的1類新藥臨床申請(qǐng)（IND），次年獲批；后分別于2014年11月、2016年5月、2016年12月，遞交過補(bǔ)充申請(qǐng)；2018年3月，總局承辦該品種的NDA申請(qǐng)。

6. 藥理、臨床信息情況

江蘇恒瑞對(duì)于產(chǎn)品甲苯磺酸瑞馬唑侖的信息披露，相對(duì)不多；其臨床適應(yīng)癥主要針對(duì)胃鏡、結(jié)腸鏡的鎮(zhèn)靜**，詳細(xì)信息見下表。而從原研瑞馬唑侖的相關(guān)報(bào)道中可知，瑞馬唑侖是結(jié)合了咪達(dá) 唑侖的安全性與異丙酚（丙泊酚）的有效性，但游離堿穩(wěn)定性較差，成藥性不高。而江蘇恒瑞在瑞馬唑侖的基礎(chǔ)上，使用甲苯磺酸鹽，而非原研公司的苯磺酸鹽，**相對(duì)降低，故相對(duì)而言，臨床安全性更高。

7. 合成信息

通過查詢，專利WO2011032692A1、US7473689B2

8. 小結(jié)

直至截稿，筆者也還是帶著一定的懷疑。雖然，甲苯磺酸瑞馬唑侖的NDA乃至上市之路依舊在繼續(xù)當(dāng)中，但這樣一個(gè)沒有化合物專利的“新藥”，僅僅憑借鹽型專利作為第一道防線，總感覺防守有些過于簡(jiǎn)單，如果真是個(gè)好藥，強(qiáng)仿似乎不難。不過，再仔細(xì)一想，當(dāng)前已上市的國(guó)內(nèi)1類新藥，有些也是沒有化合物專利，甚至沒有第二道晶型專利，僅僅有適應(yīng)癥專利，最終不但獲批上市，且目前銷售情況也還是可以的，具體品種感興趣的朋友可以查一下。當(dāng)然，也有可能是因?yàn)閾碛兄鴱?qiáng)大的銷售能力以及**市場(chǎng)占比狀態(tài)，恒瑞并不擔(dān)心產(chǎn)品的未來走勢(shì)以及對(duì)手的競(jìng)爭(zhēng)。接下來，能否獲批or未來之路如何？相信依然是件很有意思的事情！

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