如何提高臨床試驗(yàn)效率？ 這些45年來的經(jīng)驗(yàn)?zāi)阋欢ㄒ?/h1>

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來源：藥明康德

  2018-09-19

新藥研發(fā)是一條漫長(zhǎng)的道路，它耗時(shí)許久，成本高昂，最終獲批的藥物卻少之又少。近年來，基因組學(xué)等領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，使得臨床試驗(yàn)在方案設(shè)計(jì)、患者招募、以及評(píng)估新藥有效性等方面，都發(fā)生了積極的改變。

       新藥研發(fā)是一條漫長(zhǎng)的道路，它耗時(shí)許久，成本高昂，最終獲批的藥物卻少之又少。近年來，基因組學(xué)等領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，使得臨床試驗(yàn)在方案設(shè)計(jì)、患者招募、以及評(píng)估新藥有效性等方面，都發(fā)生了積極的改變。但這些改變足以減少新藥研發(fā)的時(shí)間與金錢成本嗎？

       “我很希望這是真的，但現(xiàn)階段沒有任何證據(jù)可以證明這一點(diǎn)。”藥明康德臨床開發(fā)服務(wù)部（CDS）美國(guó)區(qū)負(fù)責(zé)人John Farinacci先生說道。

       Farinacci先生于1999年創(chuàng)立了ResearchPoint Global（RPG）公司，提供全方位臨床研究服務(wù)，他本人出任總裁兼首席執(zhí)行官。2017年，藥明康德收購(gòu)RPG，拓展藥明康德在美國(guó)，乃至全球范圍的臨床研究服務(wù)能力，進(jìn)一步完善和擴(kuò)大藥明康德一體化研發(fā)服務(wù)平臺(tái)。在最近的一次專訪中，這名有著45年資深經(jīng)驗(yàn)的專家向我們分享了他對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的思考，以及提高臨床試驗(yàn)效率的一些策略。

       藥明康德：John您好，歡迎加入藥明康德大家庭。在這個(gè)基因組學(xué)時(shí)代，臨床試驗(yàn)發(fā)生了許多變化，您能為我們做下簡(jiǎn)單介紹嗎？

       John Farinacci先生：在過去的十年中，臨床試驗(yàn)的確發(fā)生了不少變化?？傮w而言，臨床試驗(yàn)領(lǐng)域最基礎(chǔ)的進(jìn)步在于能在早期試驗(yàn)中，區(qū)分患者中的應(yīng)答者和非應(yīng)答者，幫助減少樣本量，提高后期試驗(yàn)的效率。

       在腫瘤治療領(lǐng)域，這些變化尤為明顯。最初，人們對(duì)于腫瘤治療臨床試驗(yàn)的關(guān)注點(diǎn)更多基于器官，而現(xiàn)在則更多地轉(zhuǎn)向基因組層面。我們應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)并繼續(xù)鑒別那些導(dǎo)致或促成特定疾病的基因，這對(duì)于實(shí)現(xiàn)更準(zhǔn)確的診斷、選擇特定的治療方式而言非常重要。

       CDS對(duì)基因組學(xué)非常關(guān)注。通過合作，我們?yōu)榭蛻籼峁┗诨蚪M的開發(fā)解決方案，以降低成本和風(fēng)險(xiǎn)，縮短時(shí)間，提高治療響應(yīng)。具體來說，我們可以找到在某個(gè)臨床試驗(yàn)中，最有可能受益的人群，以確保獲得更好的響應(yīng)率，進(jìn)而更好地服務(wù)我們的客戶，幫助客戶更快將產(chǎn)品推向市場(chǎng)。這在腫瘤領(lǐng)域中更是如此。

       我們也充分利用了現(xiàn)有的其他科技手段，如可穿戴設(shè)備、電子數(shù)據(jù)采集、電子患者報(bào)告結(jié)果（也稱為ePRO）和成像技術(shù)等，來改善患者的依從性，方便我們收集、跟蹤數(shù)據(jù)，報(bào)告方法，提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。我為我們能充分利用這些技術(shù)而感到自豪。

       藥明康德：對(duì)于早期臨床試驗(yàn)，如1期臨床來說，新技術(shù)會(huì)帶來怎樣的變革？它們還會(huì)是普通的安全性測(cè)試嗎？還是會(huì)囊括更多的內(nèi)容？

       John Farinacci先生：傳統(tǒng)意義上，1期臨床試驗(yàn)是在正常健康志愿者身上進(jìn)行的安全性試驗(yàn)，參與者是從長(zhǎng)年累月積累起來的健康志愿者數(shù)據(jù)庫(kù)中選拔出來的。

       然而，隨著腫瘤和罕見病研究藥物數(shù)量的快速增長(zhǎng)，試驗(yàn)方法也發(fā)生了改變。因?yàn)槲覀冊(cè)噲D更快進(jìn)入市場(chǎng)，并更快找到?jīng)Q策點(diǎn)。因此，1期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)變得更全面，更復(fù)雜，其關(guān)注點(diǎn)已經(jīng)超越了純粹的安全性，包含了綜合療效和試驗(yàn)結(jié)果終點(diǎn)。

       這些試驗(yàn)涉及到了真正的患者，與2期和3期試驗(yàn)非常相似，患者入組的競(jìng)爭(zhēng)激烈，要找到符合標(biāo)準(zhǔn)的特定患者要困難得多。為此，我們?cè)谶x擇合適的試驗(yàn)單位上做了很多工作，也與特定的1期臨床試驗(yàn)中心，以及一些學(xué)術(shù)和商業(yè)臨床試驗(yàn)中心建立了聯(lián)系。我們還擁有經(jīng)驗(yàn)豐富的員工和醫(yī)務(wù)人員來幫助我們選擇合適的試驗(yàn)中心。

       藥明康德：這些新技術(shù)能降低臨床試驗(yàn)的時(shí)間和金錢成本嗎？

       John Farinacci先生：當(dāng)我們看到生物標(biāo)志物和基因組學(xué)技術(shù)的種種突破時(shí)，很容易就會(huì)認(rèn)為它們可以減少藥物研發(fā)的時(shí)間和金錢成本。

       然而目前，一款新藥從實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)到獲批問世之間，仍需要12到14年左右的時(shí)間，研發(fā)成本約為26億美元。為什么會(huì)是這樣？這里面有很多原因，但我相信其中有一些原因能在很大程度上解釋這種現(xiàn)象。

       之前我們討論過基因組學(xué)對(duì)尋找合適患者的影響，當(dāng)你把基因組學(xué)和基因數(shù)據(jù)納入臨床試驗(yàn)時(shí)，每位患者身上所能收集和分析的數(shù)據(jù)量將提升5到10倍。近年來，臨床試驗(yàn)數(shù)量持續(xù)增加，導(dǎo)致患者競(jìng)爭(zhēng)加劇，特別是在死亡率和發(fā)病率較高的疾病領(lǐng)域。臨床試驗(yàn)成本與患者招募有關(guān)。

       另外，臨床研究成本也與技術(shù)的改進(jìn)，許可和支持有關(guān)。這是一筆額外開銷。

       綜上所述，盡管諸多進(jìn)步已經(jīng)融入到臨床開發(fā)過程中，但將產(chǎn)品推向市場(chǎng)所需的時(shí)間仍然非常漫長(zhǎng)，且成本高昂。但我相信我們推入市場(chǎng)的產(chǎn)品出色且有效，正在改善生活、拯救生命。

       藥明康德：那在您看來，怎樣的方法可以減少臨床試驗(yàn)的時(shí)間和金錢成本？未來五年，您預(yù)計(jì)臨床試驗(yàn)會(huì)有哪些變化？

       John Farinacci先生：從長(zhǎng)遠(yuǎn)看，基因組學(xué)等方法能加速開發(fā)，給市場(chǎng)滲透帶來影響。但另一方面，我相信未來隨著人工智能，區(qū)塊鏈，云計(jì)算和大數(shù)據(jù)分析的技術(shù)進(jìn)步，其影響力將會(huì)是巨大的。

       最近發(fā)表的一篇文章展示了谷歌（Google）公司的技術(shù)如何幫助醫(yī)生更好地診斷疾病并預(yù)測(cè)結(jié)果，令人印象非常深刻。因?yàn)樗麄兡軌蚍治鑫募械尼t(yī)學(xué)筆記數(shù)據(jù)，甚至可以挖掘出在舊圖表和邊緣角落上潦草寫下的醫(yī)療筆記。我不知道這具體是如何做到的，但他們能夠比現(xiàn)有技術(shù)更快，更準(zhǔn)確地呈現(xiàn)預(yù)測(cè)信息。他們的下一步計(jì)劃似乎將會(huì)是參與臨床試驗(yàn)。

       目前，患者的識(shí)別、招募、篩查和登記仍然是臨床試驗(yàn)過程中挑戰(zhàn)性和最耗時(shí)的部分之一。通過利用這項(xiàng)技術(shù)和其他可用的工具，我們可能會(huì)大大縮短時(shí)間，將藥品更快地推向市場(chǎng)。

       藥明康德：那生物標(biāo)志物呢？現(xiàn)在許多人都很關(guān)心它在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用。它能在改善臨床試驗(yàn)結(jié)果方面扮演怎樣的角色？

       John Farinacci先生：生物標(biāo)志物不僅提高了診斷的準(zhǔn)確性，還使臨床試驗(yàn)?zāi)塬@得更高的成功率。

       我最近讀了一篇文章說，在腫瘤學(xué)試驗(yàn)中正確納入生物標(biāo)志物可以將藥物最終獲批的可能性提高10％到25％。在所有提交的IND中，只有11％有機(jī)會(huì)進(jìn)入市場(chǎng)。所以一想便知，如果成功率能再增加25％，那會(huì)有多么重要。

       生物標(biāo)志物也可以作為臨床試驗(yàn)的次要和補(bǔ)充結(jié)果。但是我們還需要做更多的工作才能更好地弄清楚如何利用技術(shù)手段來識(shí)別生物標(biāo)志物，并將其與特定疾病的臨床指標(biāo)聯(lián)系起來。

       藥明康德：在不同國(guó)家和地區(qū)，比如在美國(guó)，歐洲，亞洲進(jìn)行臨床試驗(yàn)，主要會(huì)有哪些差異？

       John Farinacci先生：隨著越來越多的人使用英語(yǔ)，語(yǔ)言差異正在逐漸消失，全球臨床試驗(yàn)的差異很小。

       但是，還存在一些在特定國(guó)家進(jìn)行臨床試驗(yàn)必須遵守的具體法律法規(guī)。因此，申辦方一定要非常熟悉一個(gè)國(guó)家的具體規(guī)定和注冊(cè)法律。他們還必須了解不同國(guó)家的臨床試驗(yàn)時(shí)間表有著很大不同，護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)也因國(guó)家而異。有些法律是關(guān)于如何進(jìn)出口臨床研究藥品的。還有些法律關(guān)于如何處理臨床樣本和標(biāo)本，以及進(jìn)出口。每個(gè)國(guó)家都有不同之處，甚至在歐盟（EU）內(nèi)部也存在一些差異。

       最近還有另一個(gè)需要考慮的因素，那就是歐盟采用通用數(shù)據(jù)保護(hù)法規(guī)（GDPR），該法規(guī)在全球范圍盡力保護(hù)歐洲的個(gè)人數(shù)據(jù)。它需要另一層級(jí)的文件批準(zhǔn)。它不僅在歐洲地理范圍內(nèi)有效，如果有人與歐洲數(shù)據(jù)進(jìn)行交互或使用這些數(shù)據(jù)做任何事情，都需要文件證明遵守GDPR規(guī)則。

       還有另外兩個(gè)因素也需要注意。盡管報(bào)價(jià)通常是其中之一，但我最常看到客戶的關(guān)注點(diǎn)還是“時(shí)間”。 臨床試驗(yàn)在每個(gè)國(guó)家獲得監(jiān)管部門和倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和啟動(dòng)所需的時(shí)間上都有所不同，因此可能通常比美國(guó)需要等待更長(zhǎng)時(shí)間，但這個(gè)等待通常是值得的。中國(guó)和東歐國(guó)家的患者基數(shù)很大，因此臨床研究的質(zhì)量非常好。

       藥明康德：您能為我們介紹下適應(yīng)性臨床設(shè)計(jì)（adaptive trial design）嗎？這是近幾年的一個(gè)熱點(diǎn)。它能怎樣減少臨床試驗(yàn)的失?。?/p>

       John Farinacci先生：適應(yīng)性設(shè)計(jì)有助于找到響應(yīng)良好的治療組，減少響應(yīng)水平較差的治療，因此能提高臨床試驗(yàn)的效率和準(zhǔn)確性。這些都是在開發(fā)和統(tǒng)計(jì)計(jì)劃的過程中仔細(xì)計(jì)劃好的，因此永遠(yuǎn)不會(huì)破壞研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)有效性。

       適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)可以用來減少研究失敗量嗎？倒不如說它可以更早發(fā)現(xiàn)“失敗”的端倪。它不會(huì)減少產(chǎn)品失敗的次數(shù)，而是在試驗(yàn)過程的早期階段就排除了它們。所以使用適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)仍會(huì)產(chǎn)生失敗研究，但它應(yīng)該能夠減少臨床最終階段發(fā)生失敗的次數(shù)。

       現(xiàn)在有許多不同類型的適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)。一個(gè)最常見的設(shè)計(jì)就是樣本大小的重新估計(jì)，這是不言自明的。另一個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)有一個(gè)非常有趣的名字，叫做“要么'選擇贏家'，要么'放棄輸家'”設(shè)計(jì)，通常用于劑量選擇。它用于將2b期研究與3期相結(jié)合。其中2b期研究通常幫助確定或選擇治療劑量。而99％的3期研究是一項(xiàng)確證研究。這兩項(xiàng)研究一同開始注冊(cè)，但在研究早期，就能夠確定該2b期研究中的響應(yīng)組。隨后你只需要選擇該組來繼續(xù)進(jìn)行后續(xù)的3期試驗(yàn)。因此，2b階段研究甚至不需要完全進(jìn)行到底，而是根據(jù)試驗(yàn)的具體情況進(jìn)行一到兩年的時(shí)間，然后分析結(jié)果并推進(jìn)3期試驗(yàn)。換句話說，這兩項(xiàng)研究可以聯(lián)合進(jìn)行。另外，適應(yīng)性試驗(yàn)過程中也可以納入生物標(biāo)志物，檢測(cè)生物標(biāo)志物是否可以預(yù)測(cè)臨床試驗(yàn)結(jié)果，如果可以，就只選擇具有感興趣的生物標(biāo)志物的患者繼續(xù)試驗(yàn)。

       藥明康德：在您看來，患者在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)扮演什么角色？

       John Farinacci先生：如果你看過一些關(guān)于研究的指標(biāo)，你會(huì)發(fā)現(xiàn)一些真正引人注目的事情，其中有3點(diǎn)確實(shí)跟患者有關(guān)。

       一是80％的臨床試驗(yàn)未能達(dá)到入組時(shí)間表。二是50％的臨床試驗(yàn)中心只注冊(cè)了一名患者或者甚至沒有患者。在行業(yè)內(nèi)部有一個(gè)經(jīng)驗(yàn)性的規(guī)則，就是當(dāng)我們決定要使用的試驗(yàn)中心的數(shù)量時(shí)，按照過往的規(guī)律，80％的患者來自20％的臨床試驗(yàn)中心。

       最后一個(gè)是大約5％到7％的可用患者將會(huì)參與1期臨床試驗(yàn)，我認(rèn)為這是非常有說服力的，并且這將成為未來尋找、吸引更多患者參與試驗(yàn)的解決方案的驅(qū)動(dòng)因素。很明顯，如果讓患者進(jìn)入臨床試驗(yàn)是一個(gè)限速步驟，我們必須弄清楚如何讓患者成為解決方案的一部分并使其發(fā)揮作用。

       之前曾有一項(xiàng)針對(duì)患者的調(diào)查，結(jié)果最先顯示的就是患者在考慮加入臨床試驗(yàn)的時(shí)候，研究流程的簡(jiǎn)化是最重要的。第二點(diǎn)則是出于對(duì)回訪頻率的考量，患者比較關(guān)注抽血和往來交通的次數(shù)。調(diào)查小組還考慮了這樣的問題：“有沒有辦法合并移動(dòng)設(shè)備，手機(jī)和iPad呢？”我們?cè)鯓硬拍軓幕颊吣抢铽@得適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)，而無需給他們?cè)鎏斫煌ǖ呢?fù)擔(dān)？

       最后，參與臨床試驗(yàn)的患者希望被研究者考慮在內(nèi)，并了解他們參與的研究結(jié)果。而生物醫(yī)藥行業(yè)對(duì)此并不十分擅長(zhǎng)。已經(jīng)有證據(jù)表明，當(dāng)參與研究的患者了解臨床試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，這部分患者重復(fù)參與后續(xù)試驗(yàn)的發(fā)生率更高。

       因此，從我的角度來看，從醫(yī)學(xué)的角度來講患者是否該被允許完全驅(qū)動(dòng)臨床試驗(yàn)，是有爭(zhēng)議的，但是，我相信我們需要開始關(guān)注患者的觀點(diǎn)，讓他們成為我們團(tuán)隊(duì)的合作伙伴和成員，一同參與臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)并分享試驗(yàn)結(jié)果。

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