“網(wǎng)紅”CAR-T中國(guó)登記研究151個(gè) 安全療效成核心

       2017年被醫(yī)藥行業(yè)譽(yù)為CAR-T元年，尤其是2017年8月和10月先后批準(zhǔn)諾華及Kite制藥兩個(gè)CAR-T療法上市，鼓舞著國(guó)內(nèi)的資本與企業(yè)，有超過100家企業(yè)在國(guó)際臨床試驗(yàn)登記網(wǎng)站登記。有醫(yī)藥分析師認(rèn)為，CAR-T是未來十年全球生物科技風(fēng)口，中國(guó)有希望彎道超車。

       中國(guó)癌癥患者每年新增400多萬，其中近20萬為白血病等常見血液腫瘤。綜合美國(guó)CAR-T產(chǎn)品售價(jià)、中國(guó)GDP水平，預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)CAR-T價(jià)格為30萬元左右，市場(chǎng)滲透率保守估計(jì)20%，則其在血液腫瘤的潛在市場(chǎng)規(guī)模近120億元。患者數(shù)量占比超九成的實(shí)體瘤市場(chǎng)潛力更大。

       原本想捷足先登的Juno Therapeutics，其CART-19Ⅱ期臨床試驗(yàn)因?yàn)槌霈F(xiàn)3例患者因腦水腫死亡被終止。這一次“網(wǎng)紅”因?yàn)槭菄?guó)內(nèi)首個(gè)“CAR-T”案件而處在風(fēng)口浪尖上，“CAR-T”產(chǎn)品本身產(chǎn)品的屬性是藥品還是技術(shù)、它的安全性保障、臨床試驗(yàn)規(guī)范等問題也再次納入公眾視野。

       美國(guó)南加州大學(xué)Norris綜合腫瘤中心終身教授、銀河生物控股公司馬力喏公司首席科學(xué)家陳思毅認(rèn)為，CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域仍處于嬰幼兒期， 未來核心的競(jìng)爭(zhēng)在于誰的基礎(chǔ)研究做得扎實(shí)，拿出更好的產(chǎn)品，在有效性基礎(chǔ)之上安全性更為關(guān)鍵。

       資本寵兒

       CAR-T技術(shù)發(fā)展、演變至今，已有數(shù)十年歷史。從美國(guó)ClinicalTrials.gov網(wǎng)站登記的臨床研究項(xiàng)目數(shù)量來看，CAR-T療法真正迎來快速發(fā)展期是在2015年之后。從2015年到2017年，全球以及中國(guó)開展的CAR-T臨床研究項(xiàng)目數(shù)量均大幅增長(zhǎng)。CAR-T產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程，直到2017年FDA批準(zhǔn)諾華及Kite兩款CAR-T產(chǎn)品上市，才逐漸加速。

       美國(guó)一位生物醫(yī)藥公司CEO指出，CAR-T療法相比較普通大分子生物新藥的研發(fā)周期更短，投資者獲得回報(bào)的周期也會(huì)縮短。如諾華旗下全球首個(gè)CAR-T產(chǎn)品Kymriah的上市，只歷時(shí)五年，而且這種新療法也得到了美國(guó)保險(xiǎn)資金的認(rèn)可。

       2017年被稱為CAR-T發(fā)展元年，制藥企業(yè)、資本市場(chǎng)密切關(guān)注。

       2018年1月，新基宣布以約90億美元價(jià)格，收購(gòu)Juno；2018年3月，新基制藥與Bluebird達(dá)成合作協(xié)議，共同研發(fā)bb2121，此前二者2013年開始便有合作。

       2017年8日，制藥巨頭吉利德豪擲120億美元收購(gòu)Kite Pharma，并順利攜其 CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品Yescarta高調(diào)躋身腫瘤免疫第一梯隊(duì)；幾個(gè)月后Kite創(chuàng)始人與原Kite研發(fā)執(zhí)行副總裁宣布成立Allogene Therapeutics公司，并于2018年4月宣布A輪融資3億美元， 2018年9月14日宣布，已在納斯達(dá)克交易所申請(qǐng)上市，設(shè)定了1億美元的初步IPO目標(biāo)，希望在6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)獲得5億美元的資金，以快速推進(jìn)其在研通用CAR-T療法進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

       從目前國(guó)內(nèi)藥企CAR-T產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)展看，西比曼、博生吉、合一康、南京傳奇比較早布局，2015年以后，銀河生物、科濟(jì)生物、恒瑞醫(yī)藥等公司也大手筆布局CAR-T產(chǎn)品，均取得不同程度的進(jìn)展。記者查閱國(guó)際臨床試驗(yàn)登記網(wǎng)站ClinicalTrials.gov發(fā)現(xiàn)，截至9月18日，中國(guó)登記的CAR-T臨床研究項(xiàng)目共151個(gè)。

       在中國(guó)資本也非常青睞CAR-T療法，鯨準(zhǔn)研究院統(tǒng)計(jì)顯示，2018年至今僅8個(gè)月，其累計(jì)發(fā)生的投資事件已有12起，1億元以上的大額交易占一半。其中，藥明巨諾、和鉑醫(yī)藥、科濟(jì)生物在2018年單筆融資額超過3億元。

       同時(shí)，國(guó)內(nèi)上市醫(yī)藥企業(yè)也分別以不同的形式在積極布局，如復(fù)星醫(yī)藥和藥明康德，二者分別與國(guó)外CAR-T領(lǐng)域較為領(lǐng)先的Kite和Juno公司合作，設(shè)立新公司，引進(jìn)國(guó)外相對(duì)成熟的產(chǎn)品和工藝體系，以提高研發(fā)效率、縮短產(chǎn)品上市進(jìn)程。

       另一種是以投資參股創(chuàng)新型生物技術(shù)公司為主，如佐力藥業(yè)、安科生物等；銀河生物等則是直接設(shè)立子公司專注CAR-T研發(fā)。這些上市公司在產(chǎn)品臨床試驗(yàn)階段和上市后的商品化階段，可為創(chuàng)新型生物技術(shù)公司，提供資金支持和渠道支持。

       日前，復(fù)星醫(yī)藥發(fā)布公告稱，其投資公司復(fù)星凱特的CAR-T產(chǎn)品FKC876正式獲得國(guó)家藥監(jiān)局臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，該產(chǎn)品有可能成為國(guó)內(nèi)首款獲批上市的CAR-T細(xì)胞藥物。9月18日，復(fù)星凱特相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，他們正在全力推進(jìn)注冊(cè)臨床試驗(yàn)。

       相對(duì)于其他企業(yè)，西比曼相關(guān)負(fù)責(zé)人介紹說，他們是在前瞻布局建立細(xì)胞自動(dòng)化、工業(yè)化生產(chǎn)的GMP實(shí)驗(yàn)室。6月22日，西比曼啟動(dòng)了美國(guó)馬里蘭州蓋士堡市的全球研發(fā)中心，根據(jù)規(guī)劃，該研發(fā)中心將配備世界領(lǐng)先的實(shí)驗(yàn)設(shè)施，通過與西比曼中國(guó)研發(fā)團(tuán)隊(duì)緊密合作和相互支持，共同全面推進(jìn)和加速西比曼在CAR-T、TCR-T及其他技術(shù)平臺(tái)的研發(fā)管線。

       安全療效

       從現(xiàn)有臨床研究和企業(yè)研發(fā)管線看，大多數(shù)公司的CAR-T產(chǎn)品都集中在CD19等方面。張勇指出，這主要由于全球已有兩款以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T產(chǎn)品上市，相對(duì)成熟，后續(xù)企業(yè)可減少藥物研發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn)。許多公司稱其有獨(dú)特的CAR結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，但實(shí)際上彼此之間差異不明顯。預(yù)計(jì)未來2-3年內(nèi)，會(huì)有一批靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品上市，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)將更為激烈。

       而且與此同時(shí)，研發(fā)進(jìn)度不是CAR-T療法市場(chǎng)的唯一決定要素。

       Dendreon董事長(zhǎng)徐芳指出，雖然國(guó)內(nèi)已有公司產(chǎn)品率先獲準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)，但CAR-T療法從實(shí)驗(yàn)室研究到產(chǎn)品成型，再到產(chǎn)品商品化等系列過程，最終走向大規(guī)模臨床應(yīng)用的每一階段，都會(huì)存在風(fēng)險(xiǎn)，尤其是目前中國(guó)在細(xì)胞制備技術(shù)等方面還比較薄弱。

       另有分析指出，目前國(guó)內(nèi)CRO在CAR-T療法領(lǐng)域，參與服務(wù)內(nèi)容包括安全性評(píng)價(jià)、臨床數(shù)據(jù)管理等。CMO/CDMO的作用還未充分體現(xiàn)。一方面，CAR-T療法是新生事物，國(guó)內(nèi)缺乏具備相應(yīng)服務(wù)能力的CMO/CDMO，包括質(zhì)粒、病毒載體、CAR-T細(xì)胞制備等。另一方面，很多研發(fā)企業(yè)擔(dān)心核心技術(shù)、制備工藝泄露。

       而在患者更為關(guān)心CAR-T療法安全性和有效性。

       陳思毅介紹說，CAR-T細(xì)胞技術(shù)最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是顱內(nèi)水腫引起腦疝，可能會(huì)導(dǎo)致患者死亡，另外一個(gè)就是細(xì)胞因子釋放后患者出現(xiàn)的低血壓、高熱、低蛋白血癥等。如何改善嵌合抗原受體(CAR)的每一個(gè)組件來逐步減少或消除這些副作用也是目前各家公司研究的重點(diǎn)?？梢哉f，CAR-T療效與危險(xiǎn)并存，改造任重道遠(yuǎn)。

       2016年7月，Juno公司的JCAR015就因在治療20多位難治性復(fù)發(fā)性急性白血病成人患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了3例患者腦水腫而死亡的事件被FDA叫停，Juno公司的一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)曾顯示，JCAR015治療急性白血病，完全緩解率雖然達(dá)到了87%，但是這87%中有60%隨后會(huì)復(fù)發(fā)，活過6個(gè)月的患者只有59%。

       “現(xiàn)在的主流產(chǎn)品在安全性方面也有很多可以提升的空間，而這是我們的機(jī)會(huì)。以諾華Kymria為例，其產(chǎn)品技術(shù)實(shí)際上是早在2004年設(shè)計(jì)構(gòu)建的，在降低細(xì)胞因子產(chǎn)生、保持強(qiáng)腫瘤殺傷功能方面存在一定改進(jìn)空間。” 陳思毅介紹說，目前諾華也一直在此方面進(jìn)行持續(xù)投入。