甲狀腺受體激動劑顯示NAFLD療效對NASH競爭無重大影響

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作者：路人丙來源：美中藥源

2018-09-19

Viking Therapeutics宣布其甲狀腺beta受體激動劑VK2809在一個非酒精脂肪肝（NAFLD）的二期臨床試驗中達到臨床終點。今天這個結(jié)果還無法對NASH競爭產(chǎn)生重大影響。

【新聞事件】：今天Viking Therapeutics宣布其甲狀腺beta受體激動劑VK2809在一個非酒精脂肪肝（NAFLD）的二期臨床試驗中達到臨床終點。這個試驗招募45位LDL偏高的NAFLD患者，比較10、20毫克VK2809與安慰劑對LDLc(一級終點）和肝臟脂肪含量（二級終點）的影響。結(jié)果用藥12周比安慰劑多降低20%的LDLc、多降低～50%的肝臟脂肪含量（用一種叫做MRI-PDFF的影像技術(shù)）。該藥物耐受性很好，轉(zhuǎn)氨酶比基線有所下降。受此消息影響VKRX股票上揚近90%，而主要競爭對手Madrigal下滑10%。

【藥源解析】：NASH是一個相對新的疾病，發(fā)現(xiàn)不到40年，但隨著肥胖人口的速增長而喝酒人群增長乏力NASH正在成為一個嚴(yán)重常見病。NASH主要表現(xiàn)是無酗酒人群肝臟脂肪蓄積（NAFLD），約1/4脂肪肝患者會發(fā)展到肝臟炎癥和纖維化、即NASH，部分患者會最后進展成肝硬化和肝癌。NASH是丙肝被逐漸治愈后肝硬化和肝癌的最重要風(fēng)險因素，僅美國每年就造成1000億美元的損失。Intercept是NASH領(lǐng)域最領(lǐng)先的企業(yè)，他們的FXR 激動劑OCA已經(jīng)開始三期臨床。另一個主要參與者是靠丙肝發(fā)家的吉利德，產(chǎn)品線包括從Nimbus收購的ACC別構(gòu)抑制劑GS-0976、從Phenex 收購的FXR 激動劑GS-9674、ASK1 抑制劑selonsertib，LOXL2 抑制劑simtuzumab 前年則被終止。

今天這個結(jié)果還無法對NASH競爭產(chǎn)生重大影響。首先這個人群是NAFLD而不是NASH。其次這個試驗主要目標(biāo)是LDLc，肝臟脂肪含量只是探索性二級終點。而NASH藥物需要改善纖維化、或者改善脂肪肝但無纖維化惡化，因為纖維化本身也可以降低肝臟脂肪蓄積。去年GS-0976也在二期臨床改善脂肪肝但未能改善其它指標(biāo)如肝硬度。不過今天這個結(jié)果確實給同樣開發(fā)甲狀腺beta受體激動劑的Madrigal不小壓力。NASH與NAFLD的主要表征區(qū)別是炎癥和纖維化，但因機理復(fù)雜所以改善這兩個癥狀缺少生物學(xué)支持?，F(xiàn)在多數(shù)NASH在研資產(chǎn)是脂肪代謝調(diào)控劑，如ACC和FXR也都是代謝疾病靶點。

甲狀腺素是調(diào)節(jié)代謝的一個關(guān)鍵激素，甲亢患者基礎(chǔ)代謝高于正常人、而甲低患者代謝低于正常人。但甲狀腺素和其它內(nèi)源性物質(zhì)如5-羥色胺一樣不能作為藥物使用，因為這些物質(zhì)功能太多、系統(tǒng)給藥副作用太大。這些激素在不同組織有不同受體接受上級信息，all politics is local。甲狀腺素受體是核受體、有四個亞型，其中影響脂肪代謝的beta-1主要在肝臟表達。VK2809是一個甲狀腺素類似物的前藥，選擇性在肝臟代謝釋放原藥，所以除了亞型選擇性還有一定靶向遞送選擇性。這為加速脂肪代謝和基礎(chǔ)代謝而不增加心率提供了一個安全窗口。

NASH領(lǐng)先的FXR激動機也是針對核受體、但有增加LDLc的副作用，所以從這個角度看VK2809有一定優(yōu)勢。但是核受體激活后會導(dǎo)致成百上千基因的表達，安全性要到大型臨床試驗才能準(zhǔn)確定義。代謝病最有名的核受體激動劑是PPAR激動機，曾是的糖尿病藥物，但因為10年前發(fā)現(xiàn)心血管副作用不僅自己一蹶不振、還令FDA要求所有糖尿病、減肥藥物都必須做大型心血管安全性試驗才能上市，大大增加了研發(fā)成本。NASH藥物才剛剛開始，F(xiàn)DA需要平衡新藥產(chǎn)出速度和審批嚴(yán)格程度。去年FDA同意OCA只要改善脂肪蓄積或改善纖維化之一即可上市，而不是臨床試驗開始時的兩個終點都要達到。當(dāng)然當(dāng)NASH藥物和糖尿病藥物一樣多時也要顯示能降低肝癌、肝硬化風(fēng)險、并且不能有心血管副作用，但這是后話。

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