找到突變與疾病中間的“那座橋”

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來源：中國科學(xué)報

2018-09-17

骨髓增生異常綜合征（MDS）起源于造血干細(xì)胞，是一種最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤性疾患。該病主要發(fā)生于老年人群，隨著我國人口老齡化的加劇，患病人數(shù)急劇增多。國際流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，80歲以上人群中，MDS的發(fā)病率可達(dá)1/5000。

近日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院教授肖志堅與美國辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心教授黃剛共同帶領(lǐng)的科研團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，在MDS患者中，低氧誘導(dǎo)因子1A（HIF1A）是連接MDS相關(guān)基因突變與該病的“橋梁”，也就是說，HIF1A是MDS發(fā)生的關(guān)鍵分子，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表于《癌癥發(fā)現(xiàn)》。

突變和疾病中間應(yīng)該有座橋

既往研究利用二代測序的方法已發(fā)現(xiàn)，MDS患者中存在40~60種MDS相關(guān)的基因突變，涉及到染色質(zhì)修飾酶、RNA剪切、粘連蛋白復(fù)合體、代謝酶等基因，與造血干細(xì)胞自我更新、生存、分化相關(guān)。由這些基因突變導(dǎo)致的分子學(xué)改變差異大，如何致使MDS發(fā)生，目前機(jī)制尚不清楚。

但是考慮到MDS患者有共同的特征，即無效造血及一系或多系病態(tài)造血，“因此，我們推斷MDS患者造血干細(xì)胞/前體細(xì)胞可能存在共同的異常通路，針對這條共同通路的靶向治療有望使大多數(shù)MDS患者獲益，”。肖志堅告訴《中國科學(xué)報》記者。

研究團(tuán)隊首先通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀基因組學(xué)分析，在帶有不同基因突變的MDS患者的骨髓細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)了HIF1A是共同作用分子。隨后，研究人員構(gòu)建了一系列攜帶不同MDS常見基因突變的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，進(jìn)一步證實了HIF1A功能異常在MDS發(fā)生中發(fā)揮著核心作用。

此外，通過基因敲除HIF1A基因或用抑制劑抑制HIF1A活性，都能逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)基因小鼠模型MDS的相關(guān)臨床表征。“逆轉(zhuǎn)率達(dá)到，所有小鼠MDS的表征都得到了改善，小鼠生存期顯著延長。”黃剛說。

國際MDS研究基金會主席Stephen D. Nimer評價，此研究是一項突破性的研究進(jìn)展，揭示了MDS發(fā)病殊途同歸的原理，是生物學(xué)研究步入后基因組時代的一個標(biāo)志，對治療MDS疾病具有重要意義。

橋是怎么建起來的

HIF1A是一個轉(zhuǎn)錄因子，在細(xì)胞對缺氧的適應(yīng)、血管生成方面起重要調(diào)節(jié)作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，HIF1A不僅在缺氧狀態(tài)下被激活，在氧正常情況下也能被激活，在正常造血干細(xì)胞調(diào)節(jié)、腫瘤發(fā)展中起重要作用，并且廣泛參與天然免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。

MDS患者的造血干細(xì)胞和造血前體細(xì)胞存在自我更新、分化的異常，與系統(tǒng)性炎癥和免疫激活相關(guān)。因此，該團(tuán)隊認(rèn)為HIF1A信號通路可能在MDS中發(fā)揮重要作用。

研究人員發(fā)現(xiàn)，大部分MDS患者骨髓細(xì)胞中HIF1A蛋白水平升高，且與患者的基因突變類型不相關(guān)。MDS患者常出現(xiàn)DNMT3A、TET2等基因突變，DNMT3A、TET2基因敲除及雜合突變的轉(zhuǎn)基因小鼠造血干細(xì)胞內(nèi)HIF1A蛋白水平均顯著升高。

肖志堅說：“以上結(jié)果提示，這些MDS相關(guān)基因突變導(dǎo)致了HIF1A信號的激活。”

為了確定HIF1A激活是否足夠?qū)е翸DS表型的出現(xiàn)，研究人員構(gòu)建了特異性在造血細(xì)胞持續(xù)激活HIF1A的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，該轉(zhuǎn)基因動物的造血干細(xì)胞HIF1A蛋白水平模擬了病理生理狀態(tài)下的HIF1A的水平。最后發(fā)現(xiàn)，小鼠在2~8個月逐漸出現(xiàn)白細(xì)胞減少、大細(xì)胞貧血、脾大、骨髓多系病態(tài)造血、小巨核、多個分裂核的巨核細(xì)胞，與MDS患者的表型類似。

肖志堅說：“我們通過全面的、無偏倚的基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)實驗發(fā)現(xiàn)MDS相關(guān)基因突變導(dǎo)致了HIF1A激活，HIF1A信號激活影響下游基因的表達(dá)，使細(xì)胞代謝產(chǎn)生異常，從而引發(fā)MDS。”因而，證實了HIF1A信號通路激活是MDS發(fā)生的共同機(jī)制。

斷橋可治病

據(jù)介紹，根據(jù)中國目前的人口數(shù)據(jù)及年齡結(jié)構(gòu)推算，全國每年約有15萬MDS新發(fā)病例。然而，現(xiàn)今常規(guī)的治療手段無法治愈MDS，MDS仍是目前難以攻克的疑難腫瘤之一。

MDS是以病態(tài)造血和高風(fēng)險向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化為特征的異質(zhì)性疾病，約30%的MDS患者會發(fā)展為白血病，60%~70%的患者死于血細(xì)胞減少引起的感染或出血。

肖志堅表示，如果可以找到有效控制MDS的方法和藥物，可提前干預(yù)白血病早發(fā)病程。

目前，MDS臨床治療方法主要有造血干細(xì)胞移植、輸血及藥物治療。其中造血干細(xì)胞移植可使50%~60%的MDS患者實現(xiàn)治愈。MDS藥物主要有免疫調(diào)節(jié)藥物來那度胺，以及表觀遺傳治療藥物阿扎胞苷和地西他濱，可使患者生存期達(dá)到21個月。“還有針對MDS個別基因的靶向藥，治療效果并不理想。”肖志堅說。

本次研究結(jié)果表明，以HIF1A為靶點的治療有望成為MDS患者新的治療策略?？紤]到目前大多數(shù)的HIF1A小分子抑制物不適用于MDS患者，且副作用大。因此，研發(fā)HIF1A特異性靶向藥物將是他們接下來主攻的新課題。

黃剛向記者介紹，目前研究組正嘗試研究小分子RNA、中藥單藥或有效提取物，希望能從中找到抑制HIF1A的成分，以期達(dá)到治療甚至預(yù)防MDS疾病的效果。

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