Nature：一網(wǎng)打盡BRCA1所有核心突變！乳腺癌研究迎重大進(jìn)展

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來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯

2018-09-14

9月13日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》上發(fā)表了一篇重磅論文。一支來自華盛頓大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)利用CRISPR技術(shù)，對(duì)乳腺癌重要風(fēng)險(xiǎn)基因BRCA1進(jìn)行了“飽和式”的基因編輯，詳細(xì)解析了近4000個(gè)不同的單核苷酸變異會(huì)對(duì)這條基因產(chǎn)生怎樣的影響。研究人員稱，這個(gè)發(fā)現(xiàn)有望立刻在臨床上得到應(yīng)用。

相信很多學(xué)術(shù)經(jīng)緯的讀者朋友們都知道BRCA1基因的名字。它編碼的蛋白參與了DNA的修復(fù)過程，有重要的抑癌功能。如果BRCA1基因出現(xiàn)了突變，就有可能影響到它的功能，從而增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

每年，美國都有數(shù)百萬女性接受BRCA1基因測序，了解自己的基因是否發(fā)生了突變。但困擾著許多醫(yī)生的，正是“有可能”這三個(gè)字。盡管BRCA1是人類研究最為深入的基因之一，但我們對(duì)它的功能，實(shí)際上還有很多不了解的地方。我們知道其中的一些突變會(huì)顯著提高癌癥風(fēng)險(xiǎn)，另一些突變則無傷大雅，不會(huì)對(duì)健康造成隱患。但對(duì)于大多數(shù)BRCA1基因里出現(xiàn)的突變來說，我們卻說不出它究竟會(huì)造成怎樣的影響。

許多女性是因?yàn)橛腥橄侔┗蚵殉舶┑募易迨?，才決定接受BRCA1基因測序。“我可能對(duì)一名女性進(jìn)行了測序分析，發(fā)現(xiàn)她的BRCA1基因帶有一個(gè)突變，但我不知道這個(gè)突變是否會(huì)增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，還是完全沒有危害。”本研究的通訊作者之一Jay Shendure教授說道。也就是說，這些女性朋友辛辛苦苦做了測序，得到的信息卻沒有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，絲毫不能緩解她們的焦慮。

這一難題在本研究中得到了很好的解決。科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)巧妙的實(shí)驗(yàn)——他們找到了一種特殊的細(xì)胞系HAP1。在這種細(xì)胞系里，一旦BRCA1蛋白失去其應(yīng)有的功能，細(xì)胞就會(huì)死亡。然后，他們應(yīng)用了先進(jìn)的基因編輯工具CRISPR-Cas9，對(duì)BRCA1基因的13個(gè)關(guān)鍵外顯子區(qū)域，進(jìn)行了逐個(gè)核苷酸的突變工作?？梢韵胂?，這是一個(gè)工作量巨大的項(xiàng)目。

為了加速研究的流程，研究人員們?cè)O(shè)計(jì)了一套新穎的系統(tǒng)。他們每次在2000萬個(gè)細(xì)胞內(nèi)，對(duì)一整段外顯子進(jìn)行基因編輯。隨后，研究人員們先讓這些細(xì)胞生長11天，再做后續(xù)的分析。如果由于某個(gè)特定突變導(dǎo)致BRCA1失去其功能，相應(yīng)的細(xì)胞就會(huì)死亡，后續(xù)分析中也就更難找到這種特定突變的存在。

利用這個(gè)方法，研究人員們?cè)诎肽昀锖Y選了將近4000個(gè)位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)了400多種會(huì)讓BRCA1失去功能的突變，以及300多種會(huì)影響B(tài)RCA1表達(dá)的突變。這涵蓋了BRCA1基因的主要功能區(qū)域。目前，研究人員們已共享了這些信息。未來的數(shù)年里，他們還計(jì)劃將這項(xiàng)工作拓展到整條BRCA1基因上。

“我們希望這些數(shù)據(jù)能不斷增長。當(dāng)在女性中觀察到這些突變時(shí)，我們的數(shù)據(jù)能指導(dǎo)人們對(duì)測序結(jié)果的解讀。”本研究的另一名通訊作者Lea Starita教授說道。

過去，我們也能對(duì)特定基因進(jìn)行多個(gè)位點(diǎn)的篩選。但能在短期內(nèi)對(duì)如此多的位點(diǎn)進(jìn)行“飽和式”的篩選，挨個(gè)評(píng)估單個(gè)堿基對(duì)基因功能的影響，尚屬罕見。這正是CRISPR-Cas9基因編輯工具與相應(yīng)的分析技術(shù)結(jié)合之后，所迸發(fā)出的巨大潛力。

我們期待這項(xiàng)研究能盡快推廣到其他與疾病有關(guān)的基因上。在這個(gè)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代，來自基因組的信息，能讓我們更好地理解疾病，并更快找到潛在的診斷與治療方案。也許有朝一日，我們?cè)诎┌Y發(fā)病前數(shù)年，就能知道自己的命運(yùn)。這對(duì)于預(yù)防和治療而言，有著極大的應(yīng)用價(jià)值。(生物谷Bioon.com）

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