榮登Nature封面：基因泰克團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)新型抗生素

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來源：藥明康德

2018-09-14

本周，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》上刊登了一項(xiàng)重量級的研究——基因泰克科學(xué)家領(lǐng)銜的一支科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一類新型抗生素，有望轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新療法，緩解當(dāng)下的耐藥菌危機(jī)。憑借其重要性，該研究也榮登當(dāng)期的《自然》封面。

自問世以來，抗生素在治療人類的細(xì)菌感染上作出了重要貢獻(xiàn)，顯著降低了相關(guān)疾病的死亡率。然而，人類對于抗生素的濫用，卻催生了超級細(xì)菌的演化，也讓自己再次回到了微生物的威脅之下。目前，多種無法得到有效治療的多重耐藥菌已經(jīng)出現(xiàn)，極大威脅了人類的健康。

在這些細(xì)菌中，革蘭氏陰性菌的危害尤甚——此類細(xì)菌具有特殊的雙層膜結(jié)構(gòu)，讓諸多抗生素?zé)o法接觸到其作用的靶點(diǎn)。在過去的50多年里，一直沒有一款能針對革蘭氏陰性菌的新機(jī)理抗生素能夠獲批問世。

這支科研團(tuán)隊(duì)向這一難題發(fā)起了挑戰(zhàn)。他們的注意力放在了一類叫做arylomycin的分子上，這是一類大環(huán)脂多肽，能抑制細(xì)菌的1類信號肽酶（SPase）。在過去的20年里，人們一直覺得SPase是一類充滿潛力的抗生素靶點(diǎn)。但在革蘭氏陰性菌內(nèi)，SPase的活性位點(diǎn)在外膜與內(nèi)膜之間，arylomycin難以觸及。

為了讓arylomycin能夠有效針對革蘭氏陰性菌，科學(xué)家們決定對它的結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化。從結(jié)構(gòu)上看，arylomycin的N端是脂多肽，C端是羧酸，大環(huán)上具有兩個苯酚基團(tuán)。過去的研究表明，自然產(chǎn)生的arylomycin變異體，其N端與革蘭氏陽性菌的抗菌活性有關(guān)，這也給研究人員提供了一個切入點(diǎn)，尋找能否對其N端進(jìn)行改造，讓它能針對革蘭氏陰性菌。而一系列的嘗試，也帶來了可喜的結(jié)果——在N端結(jié)構(gòu)得到優(yōu)化后，arylomycin針對革蘭氏陰性菌的能力得到了大幅提升。

隨后，研究人員們又對這個分子的C端，以及大環(huán)上的苯酚基團(tuán)進(jìn)行了修飾，進(jìn)一步提高其抗菌活性。最終，一款名為G0775的分子誕生了。與原始的arylomycin相比，它針對多重耐藥菌的活性要高500倍，有望治療難治的革蘭氏陰性菌感染。有趣的是，盡管革蘭氏陽性菌不是最初研發(fā)的目標(biāo)，但這款新分子也能對其進(jìn)行有效的殺傷。

后續(xù)的研究也表明，G0775的作用機(jī)理與預(yù)想中一樣，正是針對LepB（一種SPase）。換句話說，它并不是通過脫靶效應(yīng)，或是其他機(jī)制起效，這在一定程度上增強(qiáng)了人們對其安全性的信心。

在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，G0775的潛力進(jìn)一步得到了證實(shí)。在多個臨床前的感染模型中，研究人員們檢驗(yàn)了G0775對革蘭氏陰性菌的療效。而這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果均有力地表明，G0775有著出色的效果，且在哺乳動物細(xì)胞中沒有**。這有望讓G0775治療多種革蘭氏陰性菌（包括多重耐藥的革蘭氏陰性菌）感染。

總體來看，SPase是一個極端困難的靶點(diǎn)，它給科研團(tuán)隊(duì)帶來巨大挑戰(zhàn)。但這支團(tuán)隊(duì)表現(xiàn)出超常的創(chuàng)新能力，在發(fā)現(xiàn)新機(jī)理革蘭氏陰性菌抗生素的研究上取得了突破性的進(jìn)展。

如果這款新型抗生素能在臨床試驗(yàn)中取得優(yōu)異成果，無疑將在人類對抗微生物的武器庫中增添一把利器。對于諸多受耐藥菌感染之苦的患者來說，這是一大福音。在這里，我們祝賀來自基因泰克的合作伙伴，也感謝所有參與這項(xiàng)研究的科研人員。正是你們的努力，才讓這款新型抗生素的發(fā)現(xiàn)成為可能。

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