靶向CypA：新發(fā)現(xiàn)能否為乳腺癌治療提供新方法？

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作者：Tumour 來源：CPhI制藥在線

2018-09-14

最近，來自弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)梅西癌癥中心的Charles clevenger博士和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一種最終與母乳生產(chǎn)有關(guān)的酶可能在乳腺癌的發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

新的研究發(fā)現(xiàn)了一種與乳腺癌發(fā)展有關(guān)的機(jī)制（圖1），這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)在未來導(dǎo)致更有針對(duì)性的治療方法。

CypA

圖1：CypA對(duì)PRLr的異構(gòu)化調(diào)節(jié)Jak2/Stat5復(fù)合物的磷酸化和激活，導(dǎo)致正常乳腺向惡性乳腺的改變

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前乳腺癌已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)的"女性健康殺手"。美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）估計(jì)，美國(guó)每年約有237,000名女性和2,100名男性被診斷出患有乳腺癌。我國(guó)女性乳腺癌的發(fā)病率也與世界同步增長(zhǎng)，然而，我國(guó)女性對(duì)乳腺普查的認(rèn)識(shí)十分不足，缺乏對(duì)乳房自檢與體檢的知識(shí)，當(dāng)前全國(guó)大城市乳腺癌平均發(fā)病年齡為45歲，較歐美國(guó)家年輕10歲左右。預(yù)計(jì)至2030年，我國(guó)65歲及以上乳腺癌患者比例將占患者總數(shù)的27%。

乳腺癌的一些主要風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡、乳腺密度，以及是否有家族病史等。乳腺癌重在早發(fā)現(xiàn)早治療，可減低30%死亡風(fēng)險(xiǎn)，40歲以上（有乳腺癌家族史、"丁克"或未哺乳的高危人群需將篩查年齡提早到35歲）女性要定期接受檢查。

目前，乳腺癌多是通過化療、激素治療、放療或手術(shù)來進(jìn)行治療。然而，研究人員一直在尋找新的治療靶點(diǎn)，希望能開發(fā)出更有效的治療方法。

最近，來自弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)梅西癌癥中心的Charles clevenger博士和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一種最終與母乳生產(chǎn)有關(guān)的酶可能在乳腺癌的發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。這一研究發(fā)表在Cancer Research雜志上，題為"Cyclophilin A Function in Mammary Epithelium Impacts Jak2/Stat5 Signaling, Morphogenesis, Differentiation, and Tumorigenesis in the Mammary Gland"。

移除CypA酶可以延緩癌癥的發(fā)生

Clevenger博士和他的同事首先觀察到一種叫做"Cyclophilin A"（CypA）的酶控制著一種被稱為"Jak2/Stat5"的遺傳途徑，它在乳腺發(fā)育過程中起著關(guān)鍵作用。Jak2/Stat5信號(hào)與乳腺癌腫瘤的生長(zhǎng)有關(guān)。

當(dāng)研究人員嘗試在雌激素受體陽性乳腺癌和雌激素受體陰性乳腺癌小鼠模型中敲出CypA時(shí)，抑制了Stat5信號(hào)的致癌活性。通過這種方法，科學(xué)家減緩了--在某些情況下甚至停止了--嚙齒動(dòng)物乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

"這項(xiàng)研究確定了CypA是治療乳腺癌的一個(gè)相關(guān)靶點(diǎn)，" Clevenger博士解釋道，"因?yàn)镕DA批準(zhǔn)的藥物可以抑制CypA的作用，將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為乳腺癌患者應(yīng)該是快速的。"

之前的研究中，Clevenger博士對(duì)CypA在乳腺癌中的潛在重要性進(jìn)行了研究，該研究觀察了催乳素（PRL）的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。發(fā)現(xiàn)PRL受體（PRLr）信號(hào)在乳腺癌腫瘤的生長(zhǎng)中起著重要作用。當(dāng)Clevenger博士研究與PRLr信號(hào)相關(guān)的遺傳途徑--其中包括Jak2/Stat5--他還發(fā)現(xiàn)CypA在激活這些通路方面起了重要作用。

敲出CypA小鼠模型中正常哺乳未受影響

在目前的研究中，研究人員還發(fā)現(xiàn)，即使他們從老鼠身上敲出CypA，也不會(huì)影響它們產(chǎn)生乳汁的能力。

研究結(jié)果表明，PRL-PRLr-Jak2/Stat5信號(hào)通路同其他喪失功能的小鼠模型有很多相似之處。然而，CypA的小鼠模型與其他基因缺失模型的區(qū)別在于，盡管小鼠失去了對(duì)乳腺發(fā)育至關(guān)重要的酶，但它們?nèi)阅艹晒Φ胤置谌橹⒉赣蟠?。這表明，雖然Jak2/Stat5信號(hào)可能因CypA刪除而被嚴(yán)重削弱，但它可能沒有完全被禁用。

到目前為止，還沒有一項(xiàng)研究對(duì)CypA的喪失在乳房發(fā)育和癌癥形成過程中的作用進(jìn)行研究。這是第一次探討CypA關(guān)鍵酶在乳腺癌發(fā)展中的作用，科學(xué)家們希望他們的發(fā)現(xiàn)能帶來更有針對(duì)性的治療方法。雖然，目前對(duì)CypA的研究還需進(jìn)一步深入，但是相信隨著基礎(chǔ)研究不斷的加深，未來人類在對(duì)抗擊乳腺癌的戰(zhàn)役中，靶向CypA可能能夠提供一種良好的治療途徑。

參考來源：

1. Cancer Res. 2018 Jul 15;78(14):3877-3887. doi: 10.1158/0008-5472.

2. www.medicalnewstoday.com

筆者簡(jiǎn)介：Tumour，生物化工專業(yè)碩士，目前致力于癌癥靶點(diǎn)及IRs抗體的研究開發(fā)，工作之余關(guān)注醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)和進(jìn)展，一點(diǎn)筆墨，一縷拙見，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。

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