腫瘤新型**：Diprovocim與抗PD-L1抗體協(xié)同作用治愈黑色素瘤

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作者：Tumour 來源：CPhI制藥在線

2018-09-11

來自圣地亞哥的斯普里斯研究所的研究人員與其他機(jī)構(gòu)的專家合作，開發(fā)了一種新型**，這種**與現(xiàn)有的免疫治療方法聯(lián)合，不僅可以有效地對(duì)抗黑素瘤，而且還能預(yù)防治療后的復(fù)發(fā)。

最近，來自圣地亞哥的斯普里斯研究所的研究人員與其他機(jī)構(gòu)的專家合作，開發(fā)了一種新型**，這種**與現(xiàn)有的免疫治療方法聯(lián)合(圖1)，不僅可以有效地對(duì)抗黑素瘤，而且還能預(yù)防治療后的復(fù)發(fā)。這一結(jié)果發(fā)表在近期的PNAS雜志上，題為"Adjuvant effect of the novel TLR1/TLR2 agonist Diprovocim synergizes with anti-PD-L1 to eliminate melanoma in mice"。

Model of key cellular events mediating the antitumor effect of Diprovocim-adjuvant immunization plus checkpoint inhibition.

圖1：Model of key cellular events mediating the antitumor effect of Diprovocim-adjuvant immunization plus checkpoint inhibition.

小鼠模型中實(shí)驗(yàn)獲得完全成功

研究人員在一種惡性黑色素瘤的小鼠模型中測(cè)試了三種不同的治療方案。所有的小鼠都接受了抗PD-L1抗體的癌癥免疫療法，但除此之外，它們還接受了不同的**變體。

Boger教授和團(tuán)隊(duì)將老鼠分成三組：一組皮下注射卵清蛋白，一組皮下注射卵清蛋白加上一種叫做Diprovocim的分子，第三組注射卵清蛋白和另一種佐劑明礬。

Diprovocim可以誘導(dǎo)人類和老鼠細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子（TNF & IL6），TNF的產(chǎn)生具有劑量依賴性。在人THP-1細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞中，EC50分別達(dá)到110pM和875pM；在小鼠原發(fā)性腹腔巨噬細(xì)胞和骨源性DC細(xì)胞中，EC50分別達(dá)到1.3pM和6.7nM[圖2]。

Diprovocim induces cytokine secretion by mouse and human cells.

圖2：Diprovocim induces cytokine secretion by mouse and human cells.

為了進(jìn)一步了解Diprovocim的作用機(jī)制，研究者通過分析C57BL/6J野生型和缺陷型小鼠中TLR的組分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Diprovocim靶向的是TLR1/TLR2,進(jìn)而激活下游的MAPK和NF-κB信號(hào)通路[圖3]。

Diprovocim activates mouse and human TLR1/TLR2.

圖3：Diprovocim activates mouse and human TLR1/TLR2.

研究人員發(fā)現(xiàn)，接種卵清蛋白加Diprovocim同時(shí)進(jìn)行抗PD-L1抗體治療的8只小鼠，在54天內(nèi)的存活率為。相比之下，接受免疫療法和卵清蛋白的嚙齒動(dòng)物卻沒有存活下來。那些接受抗PD-L1抗體和明礬的**的人在同一時(shí)期內(nèi)的存活率是25%[圖4]。

Inhibition of B16-OVA tumor growth by pretumor (1 and 2) or posttumor (3 and 4) treatment with Diprovocim-adjuvanted tumor vaccination and anti-PD-L1.

圖4：Inhibition of B16-OVA tumor growth by pretumor (1 and 2) or posttumor (3 and 4) treatment with Diprovocim-adjuvanted tumor vaccination and anti-PD-L1.

**可預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)

小鼠模型中實(shí)驗(yàn)的完全成功，并不是研究人員興奮的唯一原因。事實(shí)上，這種實(shí)驗(yàn)性**還有另一個(gè)積極的作用--即保護(hù)身體免受腫瘤復(fù)發(fā)的困擾。

與諾貝爾獎(jiǎng)得主Bruce Beutler共同主持這項(xiàng)研究的Dale Boger教授說："就像**可以訓(xùn)練身體抵抗外部病原體一樣，這種**可以訓(xùn)練免疫系統(tǒng)去追蹤腫瘤。"

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們?cè)噲D在第二組實(shí)驗(yàn)組中重新引入黑素瘤的腫瘤時(shí)，"這是不可能的"，Boger教授解釋說："這只動(dòng)物已經(jīng)接種了**。"當(dāng)他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室進(jìn)行更多的實(shí)驗(yàn)時(shí)，研究人員能夠確定，Diprovocim能促進(jìn)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)免疫反應(yīng)來攻擊和消除腫瘤細(xì)胞[圖5]。

Diprovocim enhances TILs and antitumor CTL responses in per treatment.

圖5：Diprovocim enhances TILs and antitumor CTL responses in per treatment.

Boger教授和他的團(tuán)隊(duì)也注意到，**和Diprovocim可以很容易地運(yùn)輸，這就不需要直接注射到一個(gè)主要的癌癥腫瘤部位才能發(fā)揮作用。相反，注射可以在肌內(nèi)進(jìn)行。

在未來，研究人員希望繼續(xù)試驗(yàn)這種**，并確認(rèn)在與其他類型的癌癥治療一起進(jìn)行時(shí)，這種**是否有效。

Tollbridge Therapeutics公司擁有Diprovocim的專利,其由2011年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者Bruce Beutler和Dale Boger教授創(chuàng)建。

參考來源：

1. Adjuvant effect of the novel TLR1/TLR2 agonist Diprovocim synergizes with anti-PD-L1 to eliminate melanoma in mice. doi.org/10.1073/pnas.1809232115.

2. www.medicalnewstoday.com

筆者簡(jiǎn)介：Tumour，生物化工專業(yè)碩士，目前致力于癌癥靶點(diǎn)及IRs抗體的研究開發(fā)，工作之余關(guān)注醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)和進(jìn)展，一點(diǎn)筆墨，一縷拙見，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。

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