杜氏肌營養(yǎng)不良是一種X染色體隱性遺傳疾病，主要發(fā)生于男孩。全球每5000個男孩中就有1個生來就患有這種致殘性疾病。該病源于肌肉中一種稱為肌營養(yǎng)不良蛋白的基因突變。近日，斯坦福大學醫(yī)學院的研究人員證明，在基因治療杜氏營養(yǎng)不良癥模型中，DNA質粒可以在增強肌肉力量的同時降低機體對肌營養(yǎng)不良蛋白的免疫力。
杜氏肌營養(yǎng)不良癥（Duchenne muscular dystrophy，DMD）患者一般在3-5歲開始發(fā)病，最早表現出進行性腿部肌無力(爬樓梯困難)，導致不便行走。12歲時失去行走能力，常年與輪椅為伴，20 -30歲因呼吸衰竭而死亡。
斯坦福大學神經學和神經科學及兒科教授Lawrence Steinman博士說，“基因療法正逐步成為治療單基因疾病的主流方法，但有一個問題：如果給予基因有缺陷的人一個產生正常蛋白質的基因，那么該機體的免疫系統就會對正常蛋白質產生免疫反應，在某種情況下這是致命的，這種正常蛋白對于機體來說是外源蛋白。我們認為我們已經解決了這個問題。”
研究結果于9月3日以“Engineered DNA plasmid reduces immunity to dystrophin while improving muscle force in a model of gene therapy of Duchenne dystrophy”為題發(fā)表在《Proceedings of The National Academy of Sciences》網絡版上。Steinman教授是這項研究的資深作者，主要作者是資深研究科學家Peggy Ho博士。
病毒傳播
杜氏肌營養(yǎng)不良癥是單基因病，這使其成為基因治療的一個很好的候選者。治療方法是通過聯合擅長感染細胞的病毒，然后迫使每個入侵細胞的生殖機制復制其自身的病毒基因。對于基因治療，通過消除不需要的基因、保留感染所必需的基因以及添加要傳遞給患者的治療基因來修飾病毒。
編碼抗肌萎縮蛋白的基因對于攜帶基因的病毒來說太大了。幸運的是，整個基因的一小部分就足以產生一種合理功能的肌營養(yǎng)不良蛋白，稱為微抗肌萎縮蛋白。這個被刪節(jié)的基因很適合于一個病毒傳遞工具。它是由研究的共同作者、華盛頓大學神經學、醫(yī)學和生物化學教授Jeffrey Chamberlain博士不久前所設計的。
誘導耐受
但仍有一個棘手的自身免疫問題。為了解決這個問題，Steinman和他的同事們將微抗肌萎縮蛋白的基因拼接到一種稱為質粒的不同類型的輸送載體中。質粒是一種微小的DNA環(huán)，細菌經常通過頻繁交換來傳播重要的特性，比如耐藥性。研究人員選擇的特定的細菌質粒通常包含幾個短的DNA序列或基序，免疫系統會識別這些序列或基序，并對其產生強烈的反應。
但是幾年前，Steinman和其他幾位斯坦福的科學家——包括Ho和共同作者William Robinson博士，想出了如何用另一組DNA序列來取代那些復雜的DNA基序，這些DNA序列非但沒有加劇免疫反應，反而抑制了它。這種免疫耐受誘導質粒已經在兩種不同的自身免疫性疾病的臨床試驗中得到應用，并取得了良好的效果。
在這項新的研究中，研究人員連環(huán)出擊（one-two punch）對自身免疫的小鼠提供基因治療和保護的微小基因病毒載體質粒，然后在質粒中輔助誘導對微抗肌萎縮蛋白的耐受性。15只6周大的小鼠被注射了攜帶微抗肌萎縮蛋白的病毒，一周后，它們被分成三組，分別注射32周的假溶液、假溶液加上微抗肌萎縮蛋白基因缺失的耐受誘導質粒、或者帶有微營養(yǎng)不良基因的質粒。
32周的試驗結束時，攜帶微抗肌萎縮蛋白質粒的小鼠的肌肉力量明顯增強，產生肌營養(yǎng)不良的纖維也明顯增多。它們在免疫細胞之間攜帶炎性信息的關鍵血源信號化學物質水平較低，對微營養(yǎng)不良蛋白的免疫原性部分抗體反應減弱。
Steinman說:“目前研究還處于早期階段，畢竟這是一項小鼠實驗，但我們似乎可以通過將感興趣的蛋白質的基因插入質粒，來誘導對多種以前具有免疫原性的蛋白的耐受性。我們已經在1型糖尿病患者的胰島素前體和多發(fā)性硬化患者的髓磷脂中發(fā)現了這一點?，F在看來，這個概念似乎也適用于基因治療。”
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