《C&EN》發(fā)表一篇題為”Can mRNA disrupt drug industry”的文章，介紹當(dāng)前mRNA藥物的開發(fā)情況?，F(xiàn)在mRNA藥物研發(fā)雖然公開資料有限，但是幾家mRNA藥物公司如Moderna、BioNtech等都獲得巨額資本支持和多家大藥廠的參與，說明這個(gè)技術(shù)確實(shí)有顛覆性潛力。當(dāng)然mRNA面臨的技術(shù)障礙也是非常明顯的，mRNA藥物的穩(wěn)定性、過膜性、免疫原性、蛋白翻譯效率等都是需要優(yōu)化和監(jiān)測的指標(biāo)。
RNA是介于蛋白和基因調(diào)控之間的另一個(gè)調(diào)控節(jié)點(diǎn)，從概念上講并不難理解。隨著ASO、RNAi藥物的上市，在RNA水平治療疾病理論上已經(jīng)沒有問題。但mRNA比ASO、RNAi分子量大很多，可以達(dá)到幾百甚至幾千堿基。另外ASO和RNAi從機(jī)理上看還是與多數(shù)傳統(tǒng)藥物類似，即通過抑制蛋白翻譯而降低靶點(diǎn)蛋白水平，而mRNA則是引入缺失蛋白。如果以烹飪做比喻，RNAi和傳統(tǒng)藥物只能通過改變廚房里現(xiàn)有食物配比做出味道更好的食物，而mRNA可以從外面采購新食材、所以不完全受廚房儲(chǔ)存的限制。從這兩點(diǎn)看mRNA更象基因療法。
隨著基因療法、RNAi藥物開始上市投資界對(duì)mRNA藥物潛力也信心上升，這是現(xiàn)在mRNA企業(yè)獲得資本支持的根本原因，Moderna、BioNtech分別是世界和歐洲募資做多的未上市生物技術(shù)公司。當(dāng)然這個(gè)技術(shù)要實(shí)現(xiàn)這些潛力還是有很多工作要做，個(gè)體差異和由此帶來的治療窗口問題是主要障礙之一?，F(xiàn)在mRNA穩(wěn)定性和免疫原性已經(jīng)在很大程度得到解決，但是代謝和免疫反應(yīng)的個(gè)體差異還是會(huì)影響mRNA藥物在廣泛人群中的治療窗口。mRNA藥物不同于傳統(tǒng)藥物，因?yàn)閙RNA是個(gè)模板、每個(gè)mRNA可以產(chǎn)生成百上千蛋白。翻譯效率也存在個(gè)體差異，這更令安全窗口問題更加雪上加霜。mRNA不是抑制蛋白功能，而是引入新功能，上限在哪還難以界定，這種藥物安全性更令人擔(dān)心。
遞送是另一個(gè)重要技術(shù)問題，這包括遞送到目標(biāo)組織、足夠量進(jìn)入細(xì)胞、和胞內(nèi)藥物濃度的一致性。因?yàn)閙RNA還是需要依靠納米制劑遞送所以肝 臟、脾 臟以外的組織還是難以選擇性靶向，有時(shí)需要直接在目標(biāo)組織給藥如VEGF mRNA直接在心肌注射。mRNA藥物過膜性低也更容易出現(xiàn)個(gè)體差異，如果藥物過膜性是1%那么1%的個(gè)體差異會(huì)導(dǎo)致兩倍有效藥物濃度差異，但如果過膜性是50%那么1%的個(gè)體差異則無關(guān)緊要?，F(xiàn)在業(yè)界的策略是首先選擇**這樣安全窗口較大的所謂低懸項(xiàng)目。但如果擴(kuò)大到更復(fù)雜靶點(diǎn)業(yè)界需要找到可監(jiān)測藥物應(yīng)答的生物標(biāo)記和逆轉(zhuǎn)技術(shù)。
還有一個(gè)問題就是這些mRNA公司的透明度，包括技術(shù)進(jìn)展和每家擁有專利權(quán)限的公開程度?？赡芡顿Y者能看到這些數(shù)據(jù)、但外人現(xiàn)在只能猜測。去年的Theranos事件雖然是個(gè)極端個(gè)例，但沒有公開數(shù)據(jù)確實(shí)令人心里打鼓。另外現(xiàn)在RNA序列和遞送靶向輔料發(fā)專利也沒有到算賬的時(shí)候，最后誰擁有哪塊自留地現(xiàn)在難以判斷。當(dāng)然只要藥物上市了，這些都是細(xì)節(jié)、錢能解決的都不是事兒。
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