Ionis再遇路障 FCS藥物被拒

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作者：路人丙來源：美中藥源

2018-08-30

昨天Ionis又坐了一次熟悉的過山車。雖然輝瑞的小分子ATTR藥物Tafamidis似乎威脅沒有預(yù)想的大、令其股票上揚8%，但好景不長，下午收盤后FDA拒絕了其旗下Akcea的主打產(chǎn)品之一、家族性乳糜微粒血癥（FCS）藥物volanesorsen（商品名Waylivra）的上市申請。這個產(chǎn)品曾在今年3月獲得FDA專家組12：8票的支持，所以昨天被拒有點令人意外。CRL的內(nèi)容沒有公開，但十有八九與這個產(chǎn)品的血小板副作用有關(guān)。今天Ionis股票下滑16%，而其控股的Akcea下滑25%，損失慘重。

藥源解析

Volanesorsen是一個ApoC3反譯核酸藥物，用于降低FCS患者的甘油三酯以緩解在重要器官的蓄積。在兩個三期臨床中這個藥物顯著降低甘油三酯，的三期臨床APPROACH中比安慰劑多降低94%的甘油三酯、并降低胰腺炎風(fēng)險，但遺憾的是這個產(chǎn)品也誘發(fā)不可預(yù)測的嚴重血小板降低。雖然這個副作用可以監(jiān)測、但是因發(fā)生突然令監(jiān)測較為困難，而且發(fā)生規(guī)律不明顯、早期晚期都可能發(fā)生。這個產(chǎn)品被拒據(jù)說是Akcea提出的血小板監(jiān)測頻率和方法并未在臨床試驗中驗證過，所以FDA可能要求廠家提供更多臨床數(shù)據(jù)。與LDL-C比甘油三酯的藥物有限。Amarin的omega-3脂肪酸制劑Vascepa療效一般，在前天公布的糖尿病人群大型心血管試驗中未能降低心血管疾病風(fēng)險。再生元有一個ANGPTL3抑制劑Evinacumab威力大很多，在小型罕見病臨床試驗降低70%左右的甘油三酯。

Ionis的技術(shù)平臺是反譯核酸(ASO)，這是一個比RNAi早近20年的技術(shù)、但其開發(fā)過程卻是更為坎坷。目前為止ASO技術(shù)在美國只上市了三個藥物、其中一個已經(jīng)因銷售太差而撤市，另一個家族性高血脂藥物也銷售十分有限，只有與百鍵合作開發(fā)的SMA藥物Nusinersen是個重磅藥物。最近很多高端黑科技如細胞療法、基因療法、RNAi先后上市，令很多人忘記了這些高新技術(shù)要歷盡千辛萬苦才能登上舞臺。而哪些技術(shù)相對容易、哪些問題更難解決幾乎無法事先預(yù)測。ASO算是一個比較走背字的技術(shù)、當然也與只有Ionis一家企業(yè)孤軍奮戰(zhàn)有一定關(guān)系。

內(nèi)源性RNA在血液中不穩(wěn)定，所以需要結(jié)構(gòu)改造以延長半衰期。但這種修飾改變了RNA結(jié)構(gòu)、加上存在時間也長于天然RNA所以免疫原性更強，血小板下降的一個可能誘因就是免疫反應(yīng)。除了Volanesorsen、已經(jīng)在歐洲上市的ATTR藥物Inotersen也有這個副作用，這也是2016年葛蘭素放棄與Ionis在這個項目合作的原因。這兩個藥物都是用了同一個所謂二代修飾技術(shù)，現(xiàn)在RNA修飾技術(shù)已經(jīng)又有了新的進步。ASO依然是個有前景的技術(shù)，今年百鍵出資10億美元與Ionis達成長期合作關(guān)系，去年諾華也與Akcea簽訂總值為16億美元的合作項目開發(fā)降血脂藥物，但前面還有多少磨難現(xiàn)在無人能預(yù)測。

FDA一般會采納專家組的意見，但例外也時有發(fā)生。不過更經(jīng)常出現(xiàn)的情況是專家組反對但FDA批準，如DMD藥物Exodys51曾引起不小爭議?，F(xiàn)在FDA比以前更為寬容，所以昨天這個決定確實有點意外。不過根據(jù)這個藥物的臨床數(shù)據(jù)和專家組意見這個CRL估計只是暫時推遲了Volanesorsen的上市、最終還是會上市的，Inotersen在美國批準日期也推遲三個月。只是如果監(jiān)測血小板方法過于繁瑣其市場表現(xiàn)可能會不盡人意。

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