從綠葉、再鼎等經(jīng)典案例 看本土藥企國際化四大策略

       不管是本土規(guī)模偏大的藥企，還是這幾年興起的初創(chuàng)型研發(fā)企業(yè)，在國際化的進(jìn)程中，都在聯(lián)合海外藥企，從拿中國開發(fā)權(quán)利開始，逐步擴(kuò)大到亞太地區(qū)開發(fā)權(quán)益、全球范圍的開發(fā)權(quán)益，以實(shí)現(xiàn)自家產(chǎn)品全球生產(chǎn)和商業(yè)化的目標(biāo)。

       當(dāng)然，要拿下項(xiàng)目，最開始便是要尋找項(xiàng)目。而挑選海外項(xiàng)目的過程，就像是用漏斗篩選出想要的成分。要考慮的因素很多，包括專利環(huán)節(jié)考量、商務(wù)和將來市場(chǎng)考量、能否與公司其他項(xiàng)目聯(lián)動(dòng)的考量、臨床試驗(yàn)方面是否好入組等。

       目前來看，本土藥企海外淘到的項(xiàng)目，主要有以下四種情況。

       中國大型藥企出海，收購跨國企業(yè)成熟產(chǎn)品的全球權(quán)益，這是目前國內(nèi)少有的合作模式之一。近期備受行業(yè)關(guān)注的綠葉制藥收購阿斯利康旗下思瑞康系列就是這種模式。

       中樞神經(jīng)、腫瘤、心血管、消化與代謝是綠葉制藥長(zhǎng)期聚焦的四大核心治療領(lǐng)域。圍繞這些治療領(lǐng)域，綠葉制藥進(jìn)行了一系列系統(tǒng)性和可持續(xù)性的長(zhǎng)遠(yuǎn)規(guī)劃。

       結(jié)合此前Acino透皮制劑和植入體業(yè)務(wù)的收購，以及公司自主研發(fā)的多個(gè)新藥，綠葉制藥已在中樞神經(jīng)領(lǐng)域構(gòu)造出豐富的產(chǎn)品線與治療方案組合。

       通過收購Acino透皮制劑和植入體業(yè)務(wù)，綠葉制藥奠定了自己在發(fā)達(dá)國家的開發(fā)能力。“我們見證了發(fā)達(dá)國家整個(gè)藥物研發(fā)、生產(chǎn)和銷售體系的發(fā)展。這兩年，我們花了一定的時(shí)間去整理自己的業(yè)務(wù)，便覺得是時(shí)候去開拓了。”姜華提到了公司找項(xiàng)目的想法。

       此外，綠葉制藥治療**分裂癥和雙向情感障礙的注射用利培酮緩釋微球即將在中美兩國進(jìn)入NDA（新藥上市許可申請(qǐng)）階段，治療帕金森病的羅替戈汀緩釋微球和治療抑郁癥的安舒法辛緩釋片已進(jìn)入Ⅲ期臨床，治療輕度至中度老年癡呆癥的卡巴拉汀多日透皮貼劑等新藥項(xiàng)目也正在進(jìn)行中。

       因此，對(duì)于項(xiàng)目的評(píng)估，姜華考量的不只是標(biāo)的產(chǎn)品本身的業(yè)績(jī)和未來增長(zhǎng)潛力，還要兼顧其與自身核心產(chǎn)品線的協(xié)同發(fā)展，以及為后續(xù)即將上市的在研藥物在全球各大市場(chǎng)的商業(yè)運(yùn)營和渠道建設(shè)鋪路。

       恰巧的是，由于自身戰(zhàn)略的調(diào)整，阿斯利康正準(zhǔn)備給旗下的思瑞康產(chǎn)品系列找“婆家”。“這個(gè)伙伴能夠形成互補(bǔ)。”根據(jù)阿斯利康的戰(zhàn)略調(diào)整，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)并非公司的核心。

       “跨國藥企將產(chǎn)品打包賣給其他公司，是出于自己戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型，根據(jù)自身公司的發(fā)展需求，對(duì)產(chǎn)品線做調(diào)整?？鐕净旧厦咳哪甓紩?huì)有個(gè)戰(zhàn)略調(diào)整。”原強(qiáng)生創(chuàng)新商務(wù)合作全球副總裁、禮來亞洲基金風(fēng)險(xiǎn)合伙人張志民解釋道。

       思瑞康系列產(chǎn)品是具有抗抑郁特性的非典型抗**病藥物，主要用于治療**分裂癥和躁狂癥。此外，思瑞康緩釋片還在部分地區(qū)獲批用于治療抑郁癥及廣泛性焦慮癥。在中國，2017年抗**病類藥物的市場(chǎng)增長(zhǎng)率達(dá)到10%，思瑞康系列產(chǎn)品增長(zhǎng)達(dá)到17%。姜華認(rèn)為，這個(gè)等于是引領(lǐng)了整個(gè)**類藥物的增長(zhǎng)。“這對(duì)公司而言，也是一個(gè)很好的市場(chǎng)增量。”

       于是，確認(rèn)過彼此，對(duì)阿斯利康的思瑞康系列而言，綠葉制藥是合適的下家。但不少業(yè)內(nèi)人士表示，這種模式并非所有藥企都能夠做到，目前國內(nèi)能這樣做的企業(yè)寥寥無幾，中間要走多少彎路，還需要進(jìn)一步的探索來積累經(jīng)驗(yàn)。

       對(duì)于大多數(shù)中國本土企業(yè)而言，拿海外中等規(guī)模藥企研發(fā)產(chǎn)品的中國權(quán)益，特別是已經(jīng)進(jìn)展到中后期的創(chuàng)新藥產(chǎn)品，是更為合適的。

       領(lǐng)晟醫(yī)藥一直目標(biāo)很明確，扎根在歐洲市場(chǎng)，在海外中等規(guī)模以上的企業(yè)中尋找中后期的產(chǎn)品，拿到中國權(quán)益。

       據(jù)了解，領(lǐng)晟醫(yī)藥目前引進(jìn)的產(chǎn)品中，大部分的產(chǎn)品都處于臨床中后期階段，如從德國引進(jìn)的LH025用于治療潰瘍性結(jié)腸炎的產(chǎn)品，在國外處于臨床Ⅱ期，國內(nèi)目前則完成了“技術(shù)審核”。

       “對(duì)我們而言，現(xiàn)階段先拿產(chǎn)品的中國權(quán)益是的選擇，沒有多少中國企業(yè)能夠去美國和歐盟，試錯(cuò)成本很高。找到能夠體現(xiàn)一定臨床效益的產(chǎn)品是大部分中國企業(yè)目前所能選擇的最穩(wěn)妥的方式。而我們也在避開目前競(jìng)爭(zhēng)激烈的腫瘤藥物研發(fā)市場(chǎng)，聚焦在消化科領(lǐng)域，希望通過產(chǎn)品組合來布局消化科的產(chǎn)品線，目前這個(gè)領(lǐng)域產(chǎn)品產(chǎn)出比較少，我們也期望未來能夠成為這個(gè)領(lǐng)域的領(lǐng)袖。”

       宋燕在多年蹚水踩坑的經(jīng)歷中，總結(jié)出了自己前期看項(xiàng)目的經(jīng)驗(yàn)。“如果看的是后期將要上市的成熟品種，首先要看該產(chǎn)品的市場(chǎng)獨(dú)占情況，如果競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手太多，起碼在市場(chǎng)的專利技術(shù)壁壘上都要有一席之地的產(chǎn)品才考慮；其次，要看產(chǎn)品將來是否有可能上一線治療，要能與國內(nèi)最有影響力的醫(yī)生有交流基礎(chǔ)，要容易獲得他們的認(rèn)可；最后，要看價(jià)格是否為中國患者接受，過高的支付價(jià)，患者支付不起，產(chǎn)品再好也難以獲得一定的利潤空間。”

       有些公司海外合作也正在逐步從拿中國權(quán)益走向拿亞太地區(qū)權(quán)益。以領(lǐng)晟為例，現(xiàn)在中國對(duì)藥品加快審評(píng)審批方面的政策越來越明確，領(lǐng)晟逐步考慮拿產(chǎn)品亞太地區(qū)的權(quán)益，也是為了保留將來一起做臨床的可能性，人種一致，可以為產(chǎn)品進(jìn)入中國市場(chǎng)注冊(cè)時(shí)的參考。

       基石藥業(yè)今年6月成果頗豐。6月4日，基石藥業(yè)與明星公司Blueprint Medicines達(dá)成合作協(xié)議，引進(jìn)包括avapritinib（Ⅲ期）在內(nèi)的3款創(chuàng)新藥的中國商業(yè)開發(fā)權(quán)利，交易總額3.86億美元，其中首付款4000萬美元。6月26日，基石藥業(yè)又與Agios制藥簽訂合作協(xié)議，獲得了一款接近上市的創(chuàng)新藥在中國的開發(fā)權(quán)益，首付款1200萬美元。而在一個(gè)月后的20日，這個(gè)產(chǎn)品已經(jīng)在美國FDA獲批。

       這些項(xiàng)目均是在2017年的JP摩根大會(huì)和BIO大會(huì)上有了初步洽談的意向，根據(jù)基石內(nèi)部發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃，袁斌開始帶隊(duì)和這兩家企業(yè)進(jìn)行談判。

       為什么從2017年開始，原本注重早期研發(fā)產(chǎn)品的基石會(huì)開始把目光轉(zhuǎn)向中后期的產(chǎn)品？

       “主要還是戰(zhàn)略層面的考慮。一方面，我們每年都要進(jìn)行產(chǎn)品組合評(píng)估（portfolio evaluation），我們公司聚焦于腫瘤免疫療法產(chǎn)品開發(fā)，在去年進(jìn)行產(chǎn)品組合評(píng)估時(shí)，就意識(shí)到需要引進(jìn)一些項(xiàng)目與我們自主開發(fā)的PD-1/PD-L1形成協(xié)同效應(yīng)，這些項(xiàng)目是已經(jīng)被臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證過的成熟產(chǎn)品或后期產(chǎn)品。實(shí)際上，我們也需要用一些成熟產(chǎn)品來拓展公司的產(chǎn)品線，成熟產(chǎn)品的成藥性高，且后期容易更早上市，有利于平衡公司風(fēng)險(xiǎn)。而我們進(jìn)入的成熟后期產(chǎn)品，現(xiàn)在看來都具備全球領(lǐng)先的價(jià)值。另一方面，我們也是趕上了國內(nèi)加快審評(píng)的好時(shí)代，國家積極支持臨床急需產(chǎn)品的上市，同時(shí)也逐步認(rèn)可海外數(shù)據(jù)。國家制定的一系列政策，對(duì)公司的發(fā)展是重大利好，也支持我們前瞻性地在全球市場(chǎng)上尋找更多好項(xiàng)目。”袁斌這樣解釋。

       從海外引進(jìn)項(xiàng)目一般分三種。第一種是跨國大藥企，其一般有能力在中國做產(chǎn)品的研發(fā)和推廣，基于戰(zhàn)略挑戰(zhàn)的緣故，會(huì)把非戰(zhàn)略產(chǎn)品賣掉。第二種則是美國中小型公司。自己的產(chǎn)品不多，但非常好，自己沒有能力做推廣，就會(huì)至少把美國以外的權(quán)益賣給大公司，這種項(xiàng)目一般而言跨國大藥企比較容易拿到手。第三種便是美國的中等規(guī)模企業(yè)，手上的產(chǎn)品一開始市場(chǎng)并沒有很大，但自己希望做美國和歐洲市場(chǎng)，又想找中國的合作伙伴。“由于市場(chǎng)小，且核心市場(chǎng)已經(jīng)被企業(yè)自身把握，第三種項(xiàng)目對(duì)于跨國大藥企來講買入意義不大，但對(duì)于中國本土創(chuàng)新型企業(yè)而言，便是一種機(jī)會(huì)。”

       但并非沒有企業(yè)去拿海外早期產(chǎn)品的全球權(quán)益，通過再鼎的研發(fā)管線觀察，《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》記者發(fā)現(xiàn)，其拿全球權(quán)益的產(chǎn)品，大部分處于早期階段。其研發(fā)管線中有來自賽諾菲（Sanofi）以及優(yōu)時(shí)比（UCB）的2個(gè)產(chǎn)品，均已取得在全球的獨(dú)家臨床開發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)以及銷售權(quán)。

       拿全球項(xiàng)目的權(quán)限，一定要考慮公司內(nèi)部的人才是否具備美國、歐洲等其他國家的注冊(cè)經(jīng)驗(yàn)。畢竟，把項(xiàng)目買下來只是第一步，能否把項(xiàng)目在當(dāng)?shù)仨樌巴撇攀歉匾摹?/p>

       實(shí)際上，在找項(xiàng)目的過程中，從買方角度看，企業(yè)購買項(xiàng)目是基于對(duì)公司自身研發(fā)管線和產(chǎn)品組合的考量；而從賣方的角度看，對(duì)美國稍微小一些上市企業(yè)，產(chǎn)品少且十分重視中國市場(chǎng)，打算進(jìn)入中國市場(chǎng)，則需要在中國找一個(gè)合作伙伴，進(jìn)行注冊(cè)和商業(yè)推廣。只有當(dāng)雙方的需求在同一個(gè)定位上，才有可能找到“對(duì)”的項(xiàng)目。