青島重獎(jiǎng)“高仿藥” 支持藥企通過(guò)國(guó)家“一致性評(píng)價(jià)”

       有些癌癥病人，吃不起昂貴的原研藥，便想方設(shè)法購(gòu)買(mǎi)印度或者孟加拉等國(guó)的仿制藥；有的患者，寧愿自費(fèi)吃進(jìn)口藥，也不愿用可以報(bào)銷(xiāo)的國(guó)產(chǎn)藥。很長(zhǎng)一段時(shí)間以來(lái)，國(guó)產(chǎn)藥的地位有些尷尬。

       近日，青島市出臺(tái)政策，支持在青島生產(chǎn)、納稅的藥品積極參與國(guó)家仿制藥一致性評(píng)價(jià)，對(duì)通過(guò)評(píng)價(jià)并投入生產(chǎn)的藥品品種，給予300萬(wàn)元補(bǔ)助。重獎(jiǎng)背后，是此輪國(guó)家仿制藥一致性評(píng)價(jià)所可能引發(fā)的優(yōu)勝劣汰、藥企重新“洗牌”，讓老百姓用上便宜好藥的仿制藥一致性評(píng)價(jià)，對(duì)不少藥企來(lái)說(shuō)將是難邁的坎兒。

       青島重獎(jiǎng)“高仿藥”

       每種藥品補(bǔ)貼300萬(wàn)

       近日，青島市政府辦公廳下發(fā)《關(guān)于推進(jìn)和鼓勵(lì)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)若干政策措施的通知》，支持在青島生產(chǎn)、納稅的藥品品種進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。

       根據(jù)通知規(guī)定，對(duì)通過(guò)國(guó)家仿制藥一致性評(píng)價(jià)的品種，投產(chǎn)后每個(gè)品種給予300萬(wàn)元補(bǔ)助。對(duì)已通過(guò)國(guó)家仿制藥一致性評(píng)價(jià)，轉(zhuǎn)移到青島市并按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進(jìn)行生產(chǎn)的市外藥品，給予同等補(bǔ)助。

       對(duì)仿制藥一致性評(píng)價(jià)中人體生物等效性試驗(yàn)（BE）豁免的，并最終通過(guò)國(guó)家仿制藥一致性評(píng)價(jià)的品種，每個(gè)品種獎(jiǎng)勵(lì)100萬(wàn)元。

       這樣一個(gè)鼓勵(lì)“高仿”藥品的政策，并非青島獨(dú)有。

       對(duì)仿制藥進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)是國(guó)際通行做法，即要求已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥品，要在質(zhì)量和療效上與原研藥品能夠一致，臨床上與原研藥品可以相互替代。

       在我國(guó)，仿制藥一致性評(píng)價(jià)從2012年國(guó)家“十二五”規(guī)劃就已經(jīng)提出，到2016年2月國(guó)務(wù)院辦公廳下發(fā)《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》，真正落地?！兑庖?jiàn)》明確提出：國(guó)家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑應(yīng)在2018年底前完成一致性評(píng)價(jià)。其中需開(kāi)展臨床有效性試驗(yàn)和存在特殊情形的品種，應(yīng)在2021年底前完成一致性評(píng)價(jià)，逾期未完成的，不予再注冊(cè)。這一評(píng)價(jià)涉及289個(gè)藥品種類(lèi)。

       首先對(duì)基本藥物目錄中的化學(xué)藥品口服固體制劑進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，一是因?yàn)榭诜腆w制劑量大面廣、最為常用；二是基本藥物是保障群眾基本用藥需求的品種。上述以外的其他化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，企業(yè)可自行組織一致性評(píng)價(jià)工作，自首家品種通過(guò)一致性評(píng)價(jià)后，三年后不再受理其他藥品生產(chǎn)企業(yè)相同品種的一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)。

       離基本藥物一致性評(píng)價(jià)2018年底的“大限”，還有不足5個(gè)月的時(shí)間。

       “高仿藥”不易仿

       技術(shù)要求高投入動(dòng)輒千萬(wàn)

       國(guó)務(wù)院2016年2月出臺(tái)仿制藥一致性評(píng)價(jià)相關(guān)政策后，2017年底，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公布第一批通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥品名單。第一批共17種藥品通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，只有4個(gè)在“289目錄”之列。

       截至今年7月26日第五批名單發(fā)布，共有57個(gè)品規(guī)的藥品通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，其中“289目錄”內(nèi)僅24個(gè)，數(shù)字并不樂(lè)觀。但是，第五批名單中的基藥數(shù)已是前四批的總和，通過(guò)數(shù)已呈增長(zhǎng)之勢(shì)。已發(fā)布名單中暫無(wú)青島藥企身影。

       聽(tīng)起來(lái)容易的仿制，其過(guò)程并不簡(jiǎn)單。

       黃海制藥是青島藥企里參加一致性評(píng)價(jià)藥物較多的企業(yè)。企業(yè)需要進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)的藥品一共有76個(gè)品種，81個(gè)品規(guī)；其中“289目錄”內(nèi)的有30個(gè)品種，32個(gè)品規(guī)。

       黃海制藥已經(jīng)開(kāi)展評(píng)價(jià)的有9個(gè)品種，10個(gè)品規(guī)，其中一個(gè)品種為豁免臨床品種，其他8個(gè)品種，有4個(gè)已經(jīng)完成BE試驗(yàn)，1個(gè)正準(zhǔn)備開(kāi)展BE試驗(yàn)，剩余3個(gè)還在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室階段的研究。

       黃海制藥研究院院長(zhǎng)田大豐告訴記者，國(guó)內(nèi)2007年以前批準(zhǔn)的品種，其質(zhì)量和療效能夠與原研藥一致的很少，絕大多數(shù)均需要進(jìn)行處方工藝的再開(kāi)發(fā)，相當(dāng)于開(kāi)發(fā)一個(gè)仿制藥。受限于參比制劑、原料、輔料等各方面因素，開(kāi)發(fā)難度較大。

       要做仿制藥，首先要選參比制劑，就是你要拿來(lái)仿制的藥，參比制劑選不對(duì)，就會(huì)功虧一簣。

       “由于289目錄內(nèi)的品種都是老藥基藥，很多原研藥已退市或找不到合適的參比制劑，國(guó)家公布參比制劑時(shí)間并不及時(shí)，導(dǎo)致很多品種一致性評(píng)價(jià)的進(jìn)度不一。”田大豐說(shuō)，參比制劑選不對(duì)要推倒重來(lái)，選對(duì)了的，費(fèi)用較高不說(shuō)，有些品種國(guó)外已斷貨，無(wú)法購(gòu)買(mǎi)。

       即使成功買(mǎi)入合適的參比制劑，因?yàn)?89目錄內(nèi)的品種均是較老品種，參比制劑的處方工藝與現(xiàn)在的設(shè)備、輔料有所差距，能做到體外溶出擬合就非常困難，而一致性評(píng)價(jià)要求對(duì)比各國(guó)藥典定出最嚴(yán)標(biāo)準(zhǔn)，更是難上加難。

       過(guò)了實(shí)驗(yàn)室階段，還要進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)，也就是BE，BE試驗(yàn)是把藥品送到臨床機(jī)構(gòu)，通過(guò)對(duì)比人體內(nèi)的血藥濃度隨時(shí)間的變化過(guò)程，來(lái)檢驗(yàn)產(chǎn)品是否與原研藥保持一致。BE試驗(yàn)的成敗決定于制劑差異、臨床方案設(shè)計(jì)、受試者管理等等多個(gè)條件，一個(gè)條件失敗，就能導(dǎo)致臨床不等效，又要重新再來(lái)。

       一致性評(píng)價(jià)的花費(fèi)不菲。田大豐從黃海制藥正在進(jìn)行的項(xiàng)目估算，一般簡(jiǎn)單品種完成一致性評(píng)價(jià)至少需要600至800萬(wàn)元，而高變異，緩控釋?zhuān)瑥?fù)方等其他品種可能需要1000萬(wàn)元以上。

       “經(jīng)過(guò)本次一致性評(píng)價(jià)之后，我們企業(yè)對(duì)于從前的品種全部按照目前國(guó)際上最嚴(yán)的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)重新開(kāi)發(fā)，并經(jīng)過(guò)BE試驗(yàn)證明了與原研藥是等效的。”田大豐說(shuō)，從企業(yè)來(lái)講，對(duì)于自己的藥品非常有信心，也希望老百姓們對(duì)于通過(guò)一致性評(píng)價(jià)后的藥品更有信心。

       提升仿制藥質(zhì)量和療效

       讓老百姓用上便宜好藥

       當(dāng)很多人一談仿制藥就會(huì)想到印度藥時(shí)，可能沒(méi)有意識(shí)到中國(guó)本身就是個(gè)仿制藥大國(guó)。

       來(lái)自國(guó)家衛(wèi)生健康委的數(shù)據(jù)顯示：截至2017年11月底，全國(guó)有原料藥和制劑生產(chǎn)企業(yè)4376家，其中仿制藥生產(chǎn)企業(yè)占90%以上。在已經(jīng)發(fā)布的近19萬(wàn)個(gè)藥品批文中，95%以上都是仿制藥。

       雖然我國(guó)是仿制藥大國(guó)，但并非仿制藥強(qiáng)國(guó)。

       以前我國(guó)普通老百姓用藥時(shí)普遍有一個(gè)觀念，就是進(jìn)口藥效果比國(guó)產(chǎn)藥好，產(chǎn)生這種觀念的一個(gè)原因就是，我們的很多國(guó)產(chǎn)仿制藥開(kāi)發(fā)年代比較早，確實(shí)從質(zhì)量上有一定的差距。”田大豐表示。

       此次大力推行仿制藥的一致性評(píng)價(jià)，因?yàn)檫^(guò)去我國(guó)批準(zhǔn)上市的藥品沒(méi)有與原研藥一致性評(píng)價(jià)的強(qiáng)制性要求，所以雖然能夠保證安全性，但有些藥品在療效上與原研藥存在一些差距。歷史上，美國(guó)、日本等國(guó)家都經(jīng)歷了同樣的過(guò)程，日本用了十幾年的時(shí)間推進(jìn)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作。

       在歐美國(guó)家，原研藥因?yàn)榍捌谕度霕O高，所以在專(zhuān)利保護(hù)期內(nèi)沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)或競(jìng)爭(zhēng)較小的情況下，廠家通常都會(huì)把價(jià)格定得較高。但專(zhuān)利期一過(guò)就會(huì)面臨“專(zhuān)利懸崖”，迅速被仿制藥替代，銷(xiāo)售迅速減少，價(jià)格在多家仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)中不斷降低，使很多患者都能負(fù)擔(dān)得起。

       但在我國(guó)，因?yàn)榉轮扑幍馁|(zhì)量并不過(guò)硬，經(jīng)常出現(xiàn)專(zhuān)利過(guò)期的原研藥使用量不減價(jià)格也不降的怪象。在有些大醫(yī)院，原研藥的銷(xiāo)售比例高達(dá)80%，國(guó)產(chǎn)仿制藥很難分一杯羹。

       不過(guò)，國(guó)產(chǎn)仿制藥的一致性評(píng)價(jià)正在逐漸改變這一現(xiàn)狀。

       2017年12月，齊魯制藥的抗腫瘤靶向藥物吉非替尼片（伊瑞可）出現(xiàn)在首批通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的名單里。作為肺癌治療的靶向藥物，吉非替尼由美國(guó)一家醫(yī)藥公司率先研發(fā)成功，并于2005年在中國(guó)上市。由于此前被國(guó)外醫(yī)藥企業(yè)獨(dú)家壟斷，吉非替尼在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)價(jià)格長(zhǎng)期居高不下，每盒高達(dá)5000元。

       而齊魯制藥吉非替尼片每盒不到2000元的價(jià)格，相對(duì)減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

       跑步進(jìn)入“前三”

       藥企“洗牌”優(yōu)勝劣汰

       在這一輪仿制藥一致性評(píng)價(jià)中，眾多藥企不僅要爭(zhēng)取通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，并且還要力爭(zhēng)進(jìn)入前三名。

       根據(jù)國(guó)務(wù)院辦公廳2016年2月印發(fā)的《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》，“同品種藥品通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上，在藥品集中采購(gòu)等方面不再選用未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種。”

       比如，在前5批通過(guò)一致性評(píng)價(jià)名單中，瑞舒伐他汀鈣片、蒙脫石散這兩個(gè)品種已有3家生產(chǎn)企業(yè)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。后來(lái)者就比較難以染指。

       此外，化學(xué)藥品新注冊(cè)分類(lèi)實(shí)施前批準(zhǔn)上市的其他仿制藥，自首家品種通過(guò)一致性評(píng)價(jià)后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應(yīng)在3年內(nèi)完成一致性評(píng)價(jià)；逾期未完成的，不予再注冊(cè)。所以，眾多藥企不僅要通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)，還要快。仿制藥一致性評(píng)價(jià)的過(guò)程，注定是一個(gè)大浪淘沙的過(guò)程。

       中國(guó)食品藥品監(jiān)管數(shù)據(jù)中心的數(shù)據(jù)顯示，289個(gè)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)品種，批準(zhǔn)文號(hào)多達(dá)17740個(gè)，超過(guò)500個(gè)批文的品種有7個(gè)，分別為復(fù)方磺胺甲噁唑片、鹽酸小檗堿片、諾氟沙星膠囊、甲硝唑片、紅霉素腸溶片、異煙肼片、利福平膠囊。其中排在首位的復(fù)方磺胺甲噁唑片，批文數(shù)量多達(dá)895個(gè)。

       如此眾多的批準(zhǔn)文號(hào)，不少是“僵尸文號(hào)”，即只有文號(hào)卻并不生產(chǎn)藥品。而擁有文號(hào)并且生產(chǎn)產(chǎn)品的藥企，也要在一致性評(píng)價(jià)上仔細(xì)斟酌一番。

       青島市食藥監(jiān)局藥品注冊(cè)管理處副處長(zhǎng)華麗萍告訴記者，對(duì)于仿制藥一致性評(píng)價(jià)，市里前期做了大量調(diào)研工作，涉及到一致性評(píng)價(jià)的有14家藥企的280多個(gè)品種的樣品。其中在289藥品目錄內(nèi)，需要在2018年年底前完成一致性評(píng)價(jià)的有87個(gè)藥品品種，涉及到9家企業(yè)。“9家企業(yè)里，有3家雖然有批準(zhǔn)文號(hào)，但產(chǎn)品常年不生產(chǎn)，就沒(méi)開(kāi)展這項(xiàng)工作。”華麗萍表示，目前開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)的有黃海制藥、上藥國(guó)風(fēng)等6家企業(yè)26個(gè)品規(guī)的藥品。

       “一致性評(píng)價(jià)，費(fèi)用比較高，技術(shù)要求也比較高。”華麗萍說(shuō)，并不是所有擁有文號(hào)的產(chǎn)品都要做一致性評(píng)價(jià)，企業(yè)要進(jìn)行充分評(píng)估，前期要做很多研究工作，根據(jù)自身情況以及市場(chǎng)情況來(lái)選定一致性評(píng)價(jià)品種。

       華麗萍認(rèn)為，國(guó)家開(kāi)展仿制藥一致性評(píng)價(jià)，是為了提高國(guó)產(chǎn)藥的質(zhì)量，和國(guó)際原研藥的質(zhì)量與療效一致，做到藥品生產(chǎn)的集約化規(guī)?；Ｙ|(zhì)量療效達(dá)不到要求的產(chǎn)品要淘汰，實(shí)力不足的藥企也很難立足。

       業(yè)內(nèi)人士也認(rèn)為，醫(yī)藥企業(yè)通過(guò)開(kāi)展仿制藥一致性評(píng)價(jià)，也有利于創(chuàng)新。制劑是有效成分、輔料和包材的有機(jī)結(jié)合，一致性評(píng)價(jià)將促進(jìn)企業(yè)更多地進(jìn)行生產(chǎn)工藝和輔料、包材的綜合研究，全面提高制劑水平。仿制藥一致性評(píng)價(jià)，或許就是國(guó)產(chǎn)藥創(chuàng)新的基石。

       新聞延伸

       為啥印度仿制藥那么強(qiáng)？

       看過(guò)電影《我不是藥神》的人，可能都會(huì)產(chǎn)生疑問(wèn)：為什么印度仿制藥會(huì)那么強(qiáng)？我們國(guó)家為何沒(méi)有那么知名的仿制藥？黃海制藥研究院院長(zhǎng)田大豐給出專(zhuān)業(yè)解釋?zhuān)硎?，印度仿制藥的?dāng)前狀態(tài)，與該國(guó)的特殊專(zhuān)利保護(hù)制度有著直接關(guān)系。

       1 長(zhǎng)期未對(duì)藥品進(jìn)行專(zhuān)利保護(hù)

       印度從1972年至2005年未對(duì)藥品進(jìn)行專(zhuān)利保護(hù)，其醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)比我國(guó)擁有更長(zhǎng)的時(shí)間進(jìn)行專(zhuān)利藥品仿制、技術(shù)能力積累和爭(zhēng)奪國(guó)際市場(chǎng)。我國(guó)于1984年頒布的第一部《專(zhuān)利法》將藥品明確排除在可授權(quán)范圍之外，僅對(duì)藥品的制備方法授予專(zhuān)利權(quán)。1991年，中美兩國(guó)爆發(fā)知識(shí)產(chǎn)權(quán)糾紛，兩國(guó)政府經(jīng)多次協(xié)商于1992年簽署了《關(guān)于保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的諒解備忘錄》。我國(guó)于1992年修改了《專(zhuān)利法》，刪除了第25條“藥品和用化學(xué)方法獲得的物質(zhì)”不授專(zhuān)利的規(guī)定，全面放開(kāi)了對(duì)藥品發(fā)明專(zhuān)利的保護(hù)，同時(shí)發(fā)明專(zhuān)利保護(hù)期也由15年延長(zhǎng)至20年。

       2 專(zhuān)利法保護(hù)本國(guó)仿制藥企業(yè)

       印度2005專(zhuān)利法修改的核心是給予創(chuàng)新性醫(yī)藥產(chǎn)品專(zhuān)利保護(hù)，但專(zhuān)利法在具體執(zhí)行上通過(guò)限制長(zhǎng)青專(zhuān)利、強(qiáng)制許可等仍對(duì)本國(guó)仿制藥企業(yè)發(fā)揮著較強(qiáng)的保護(hù)作用。

       印度專(zhuān)利法要求專(zhuān)利申請(qǐng)人須及時(shí)報(bào)告專(zhuān)利應(yīng)用情況和國(guó)外同族專(zhuān)利申請(qǐng)狀態(tài)變化情況，這些信息是對(duì)某些醫(yī)藥產(chǎn)品進(jìn)行強(qiáng)制許可和判斷其是否為長(zhǎng)青專(zhuān)利的重要依據(jù)。我國(guó)專(zhuān)利法對(duì)國(guó)外同族專(zhuān)利和專(zhuān)利使用情況并未要求專(zhuān)利權(quán)人及時(shí)報(bào)告。

       3 利用國(guó)際醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)仿制藥

       知識(shí)產(chǎn)權(quán)改變對(duì)發(fā)展中國(guó)家產(chǎn)業(yè)的影響依賴(lài)于當(dāng)時(shí)國(guó)家的技術(shù)能力和與全球競(jìng)爭(zhēng)者的差距。一國(guó)技術(shù)能力越強(qiáng)，越能從加強(qiáng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)中獲利。發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)品加強(qiáng)專(zhuān)利保護(hù)與其技術(shù)發(fā)展水平、經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平是相適應(yīng)的，而發(fā)展中國(guó)家多是迫于發(fā)達(dá)國(guó)家的壓力，對(duì)國(guó)內(nèi)專(zhuān)利系統(tǒng)進(jìn)行改革。但不同發(fā)展中國(guó)家采取的應(yīng)對(duì)戰(zhàn)略不同。比較而言，我國(guó)在專(zhuān)利法領(lǐng)域過(guò)早采用了與發(fā)達(dá)國(guó)家類(lèi)似水平的專(zhuān)利標(biāo)準(zhǔn)，早早地關(guān)上了仿制跨國(guó)醫(yī)藥企業(yè)專(zhuān)利藥品的大門(mén)。而印度則經(jīng)歷了較長(zhǎng)時(shí)間的醫(yī)藥產(chǎn)品不受保護(hù)時(shí)期，這為印度企業(yè)利用國(guó)際醫(yī)藥技術(shù)、不受限制地開(kāi)發(fā)仿制藥提供了便利。

       在許多情況下，加強(qiáng)專(zhuān)利保護(hù)對(duì)于處于技術(shù)生產(chǎn)和輸出端的發(fā)達(dá)國(guó)家更有利，而發(fā)展中國(guó)家大多屬于技術(shù)轉(zhuǎn)移者，因而加強(qiáng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)并不能為國(guó)家?guī)?lái)太多利益。這也解釋了為什么我國(guó)從1992年加強(qiáng)專(zhuān)利保護(hù)后很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)研發(fā)創(chuàng)新并不明顯，很多企業(yè)停留在重復(fù)性、低水平的生產(chǎn)和建設(shè)階段。主要在于當(dāng)時(shí)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的技術(shù)能力仍處于較低水平，專(zhuān)利保護(hù)強(qiáng)度提升不能促進(jìn)創(chuàng)新藥的開(kāi)發(fā)，同時(shí)限制了高質(zhì)量仿制藥的開(kāi)發(fā)。盡管我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展歷程曲折艱難，但經(jīng)過(guò)近30年的發(fā)展，我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)能力得到了較快提升，促進(jìn)了專(zhuān)利制度的有效執(zhí)行，有利于我國(guó)企業(yè)創(chuàng)新水平和國(guó)際開(kāi)拓能力提升。