“它為轉移性黑色素瘤的全身治療開辟了新的機會。”
黑色素瘤患者的生存率曾經(jīng)非常低，近年來得益于靶向療法和免疫療法的進步，這些患者的生存率有了不少改善，但針對腦轉移腫瘤的治療依然棘手，晚期腦轉移黑色素瘤患者的一年總生存率低于20％。
最近，由德克薩斯大學MD安德森癌癥中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）的研究人員領導的一項臨床試驗顯示，聯(lián)合免疫療法在一半的晚期轉移性黑色素瘤患者中減小了腦轉移腫瘤的體積，并且將患者的一年總生存率提高到82%！這項結果發(fā)表在權威期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。
黑色素瘤是種來源于黑色素細胞的惡性腫瘤，它是皮膚癌中惡性程度并且致死率的癌癥。雖然現(xiàn)在已經(jīng)有多款免疫療法用于治療黑色素瘤，但只有部分患者對這些療法有反應。
并且，黑色素瘤較易轉移和傳播，特別是晚期黑色素瘤有較高的轉移風險，大約75％的黑色素瘤患者最終會發(fā)生腦轉移，而40％的4期黑色素瘤患者在確診時已經(jīng)有腦轉移。一旦發(fā)生轉移，患者的五年生存率僅為4.6%，中位總生存期只有4 - 5個月。這類患者治療困難，以前常被排除在臨床試驗之外，他們急需有效的療法來控制病情。
從歷史上看，腦轉移患者被排除在臨床試驗之外的一個原因是血腦屏障，這類緊密的血管結構會阻止常規(guī)藥物到達顱內腫瘤。但由于免疫療法調節(jié)的是T細胞而不是直接針對腫瘤，因此有望對顱內腫瘤產(chǎn)生療效，但也存在與免疫相關的副作用的擔憂。
這次測試的聯(lián)合免疫療法評估了百時美施貴寶（BMS）的免疫檢查點抑制劑ipilimumab（Yervoy）和nivolumab（Opdivo）在腦轉移患者中的聯(lián)用效果。
Ipilimumab是種免疫檢查點抑制劑，它靶向的是T細胞CTLA-4檢查點，于2011年獲得美國FDA批準上市，對諸多癌癥療效積極。
Nivolumab是一種PD-1免疫檢查點抑制劑，利用人體自身的免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤，目前已經(jīng)在美國、歐盟、日本等60多個國家上市，用于治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸癌等癌癥。這兩個抑制劑都能抑制關閉T細胞的信號途徑，從而重新激活身體抗腫瘤的免疫應答。
之前有小型研究表明，單用ipilimumab或抗PD-1藥物對腦轉移腫瘤的緩解率約為20％。2015年10月，ipilimumab和nivolumab聯(lián)合用藥方案成為首個獲批治療轉移性黑色素瘤的免疫聯(lián)合療法，已在美國和歐盟等50多個國家上市。目前，該聯(lián)合療法還在肺癌、腎細胞癌等多種癌癥中作為一線療法接受評估，并且收獲了非常積極的效果。
這次聯(lián)用ipilimumab和nivolumab的研究是一項開放標簽，多中心的2期臨床研究，接受治療的患者患有轉移性黑色素瘤和至少一個可測量的，未經(jīng)輻射療法的腦轉移（腫瘤直徑0.5 – 3 cm），并且無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，例如思維，視力或記憶力受損。
這些患者接受nivolumab（1 mg/kg體重）加上ipilimumab（3 mg/kg體重），每三周一次，最多四次，然后接受每兩周一次的nivolumab（3 mg/kg體重），直到疾病進展或發(fā)生不可接受的毒副作用。
試驗的主要終點是顱內臨床收益率，定義為病情穩(wěn)定至少6個月，完全緩解或部分緩解的患者百分比。
結果顯示，在94例患者（隨訪期至少9個月，中位14個月）中，顱內臨床收益率為57％（95％ [CI]，47 - 68），有24名患者（26%）出現(xiàn)完全緩解，28名（30%）出現(xiàn)部分緩解，病情穩(wěn)定至少6個月的患者比例為2％。顱外臨床收益率為56％（95％[CI]，46 - 67）。對于腦外腫瘤，56.4％的患者出現(xiàn)腫瘤縮小或保持穩(wěn)定。9個月的無進展生存率為56.6％，尚未達到中位無進展生存期和總體生存期。
基于這些結果，研究者認為ipilimumab和nivolumab的聯(lián)合療法對晚期轉移性黑色素瘤患者的顱內和顱外腫瘤都有療效，超過半數(shù)的患者都獲得有臨床意義的改善，因此應該被考慮納入標準治療。
在試驗中，有55％的患者報告了與治療相關的3級或4級不良事件，包括7％的中樞神經(jīng)系統(tǒng)事件。一名患者死于免疫相關性心肌炎。該聯(lián)合療法的安全性與在未患腦轉移的黑色素瘤患者中獲得的安全性記錄相似。
“近年來對4期黑色素瘤的治療有了很大改善，但腦轉移患者仍然是最需要新療法的人群，他們預后最差，所以我們對這些結果感到非常興奮，”論文首要作者，MD安德森的黑色素瘤腫瘤學副教授Hussein Tawbi博士說：“這項有潛力改變當前治療的研究證明，你可以給這些患者施用免疫療法來同時解決腦轉移和顱外疾病，它為轉移性黑色素瘤的全身治療開辟了新的機會。從歷史上看，黑色素瘤腦轉移患者的一年總生存率低于20％，在本研究中，接受聯(lián)合免疫療法的患者生存率達到了82％。”
鑒于這些鼓舞人心的積極結果，Tawbi博士和同事在論文中指出，應該重新考慮當前的腦轉移標準治療，也即針對少數(shù)腫瘤采用手術或靶向放射治療，針對更廣泛疾病采用全腦放射的方式。
Tawbi博士表示，在開始免疫治療之前，采用立體定向放射療法來治療小轉移腫瘤非常有效，但每次放射治療有四周的間隔期。而在這些患者中，經(jīng)常發(fā)生原始轉移病灶被破壞，但其他新的轉移病灶在四周內出現(xiàn)，從而進一步延遲全身治療的情況。
因此，“我們已經(jīng)證明不必等待放射療法完成，就可以為所有患者提前開始免疫治療，并預計顱內腫瘤和顱外腫瘤的反應一樣，” Tawbi博士說：“目前的工作重點是找到正確的時間為沒有緩解或正在進展的病變增加輻射量。”
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