8月27日，百濟神州官網(wǎng)宣布《中國藥監(jiān)局接受zanubrutinib用于復(fù)發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤的首個新藥申請》，表示該公司首個布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑zanubrutinib用于復(fù)發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤的NDA已獲得國家藥監(jiān)局（CNDA）的受理，這即將成為百濟神州首個自主研發(fā)上市的產(chǎn)品。
B細胞惡性淋巴治療，BTK抑制劑功不可沒
布魯頓酪氨酸蛋白激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）是B細胞抗原受體信號通路中的關(guān)鍵激酶，參與調(diào)控B細胞的增殖、分化與凋亡，在惡性B細胞的生存及擴散中起著重要作用，是目前臨床研究治療B細胞類腫瘤的研發(fā)熱點。
目前已上市BTK抑制劑有兩個。伊布替尼（Ibrutinib）作為首個上市的第一代的BTK抑制劑，由Pharmacyclics和J&J公司合作開發(fā)，于2013年11月被美國FDA首批上市，到目前為止，F(xiàn)DA已批準的適應(yīng)癥包括慢性淋巴細胞白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、華氏巨球蛋白血癥(WM)和套細胞淋巴瘤(MCL)以及慢性移植物抗宿主病(cGVHD)，該產(chǎn)品于2017年08月30日獲CNDA批準用于單藥治療既往至少接受過一種治療的CLL/SLL和CML治療，但在長期用藥治療中約20%~30%的患者出現(xiàn)耐受。
另一個獲批產(chǎn)品是阿斯利康的第二代BTK抑制劑Acalabrutinib，2017年10月31日獲FDA批準上市用于既往至少接受過一線治療失敗的MCL患者。Acalabrutinib作為第二代BTK抑制劑，相比于第一代的依魯替尼，具有更高的藥物選擇性，降低了副作用。
Zanubrutinib療效突出，百濟神州力圖打造其成為Best In Class
Zanubrutinib是百濟神州開發(fā)的第二代BTK抑制劑，又名BGB-3111（以下用此代號簡稱），開發(fā)制劑為膠囊劑，具有治療多種B細胞惡性淋巴實體和血液腫瘤的療效。前期臨床前數(shù)據(jù)表明，BGB-3111在抑制BTK方面比伊布替尼更具選擇性，對于EGFR、ITK、JAK3、HER2和TEC等其他激酶抑制脫靶現(xiàn)象比伊布替尼少，2-70倍濃度的才能達到1倍伊布替尼所產(chǎn)生的作用，因此具有更好的安全性和耐受性；同時，臨床前動物研究也表明，BGB-3111具有很好的口服生物利用度，每日一次給藥80mg相當(dāng)于伊布替尼每日一次給藥560mg， 40mg的BGB-3111游離藥物濃度與560mg的伊布替尼相當(dāng)。
百濟神州早在2014年8月已在澳大利亞啟動了針對B細胞惡性腫瘤患者的多中心、非盲和劑量遞增I期臨床試驗，在2015年美國血液學(xué)會（ASH）年會初步臨床數(shù)據(jù)口頭報告中指出， BGB-3111單藥治療對CLL的總應(yīng)答率高達93%，對MCL的應(yīng)答率達80%，相對伊布替尼對于這兩個適應(yīng)癥的應(yīng)答率分別為66%和43%，提示BGB-3111可能會比伊布替尼有更好的療效。
從開發(fā)之初，百濟神州已將該產(chǎn)品作為一個全球開發(fā)項目進行推進，并同時進行中美申報，開展多項全球多中心臨床試驗。該產(chǎn)品早在2015年6月已獲得美國FDA的IND批準，在2016年6-7月，F(xiàn)DA還先后授予BGB-3111治療MCL、WM、CLL的孤兒藥認定資格；2018年7月獲得FDA的快速通道資格用于治療WM，這都為后續(xù)該產(chǎn)品的FDA上市申請?zhí)峁┝藦娪辛Φ谋ＷC。
在中國，百濟神州于2015年2月向CNDA提交了IND申請，2016年2月獲得臨床試驗批件，5月13日，公司啟動BGB-3111在國內(nèi)的I期臨床研究，并于7月5日完成首例患者給藥，同年12月7日，該產(chǎn)品啟動國內(nèi)關(guān)鍵II期臨床研究，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤。百濟神州在公告中也提到，此次在中國NDA申請就是基于這個包括86為復(fù)發(fā)或難治性中國MCL患者以每次160mg、每日兩次劑量進行的單臂關(guān)鍵性II期臨床試驗結(jié)果，總體緩解率為85%，希望能通過CNDA的有條件批準上市。
Zanubrutinib全球研發(fā)高速推進，全球多中心臨床試驗全面啟動
BGB-3111在研發(fā)早期就將視線投向全球，除已在國內(nèi)開展的6項臨床研究外，還在全球多個地區(qū)啟動了多個單藥和聯(lián)合用藥的臨床研究，適應(yīng)癥涵蓋WM、CLL/SLL、MCL、DLBCL、FL和B 淋巴細胞腫瘤，聯(lián)合藥物包括苯達莫司汀、利妥昔單抗、obinutuzumab聯(lián)百濟神州在研藥物BGB-A317，具體的臨床研究列表請參見下表。
隨著中國藥監(jiān)與國際的接軌，特別是CNDA在7月發(fā)布的關(guān)于《接受藥品境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》，對那些已經(jīng)在境外開展臨床試驗的藥物，在國內(nèi)申報時提供了更多的政策便利，可以減免部分或全部已做過的臨床試驗，進一步促進全球的同步開發(fā)和上市進度。
BGB-3111臨床研究匯總表
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臨床階段 |
受試者 |
國家 |
啟動日期 |
預(yù)計入組人數(shù) |
備注 |
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III期 |
WM |
全球（美國、新西蘭、澳大利亞、歐洲） |
2017.01.25 |
210 |
與伊布替尼頭對頭 |
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CLL/SLL |
全球（美國、歐洲、澳大利亞、新西蘭和亞洲） |
2017.11.02 |
467 |
與苯達莫司汀和利妥昔單抗的聯(lián)合用藥 |
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II期 |
WM |
中國 |
2017.08.08 |
40 |
2018年05月完成患者入組 |
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DLBCL、FL、MZL |
中國 |
2018.01.04 |
40 |
與利妥昔單抗的聯(lián)合用藥 |
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DLBCL |
中國 |
2017.06.12 |
100 |
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CLL/SLL |
中國 |
2017.03.01 |
91 |
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MCL |
中國 |
2017.12.07 |
86 |
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FL |
全球（美國、澳大利亞、歐洲、亞洲） |
2017.11.15 |
210 |
與抗CD20抗體obinutuzumab聯(lián)合用藥 |
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I期 |
B 淋巴細胞腫瘤 |
中國 |
2016.06.05 |
41 |
臨床數(shù)據(jù)在第59屆ASH年會上公布：在22名受試者中，中位隨訪時間為8.8月，CLL / SLL、FL、MCL、WM 和MZ的客觀反應(yīng)（完全/部分反應(yīng)）為9、3、1、1和0人，最常見不良反應(yīng)為中性粒細胞減少（28.6%）、血小板減少（14%）、白細胞增多（14%）、淋巴細胞增多（14%） |
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健康受試者 （亞裔、非亞裔） |
美國 |
2017.09.18 |
40 |
評價利福平和伊曲康唑BGB-3111的藥代動力學(xué)影響 |
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B 淋巴細胞腫瘤 |
美國、澳大利亞、韓國、新西蘭 |
2014.08. |
235 |
臨床數(shù)據(jù)在第57屆ASH年會上公布：共39名受試者，臨床未出現(xiàn)劑量限制**(DLT)，也未達到耐受劑量(MTD)，BGB-3111表現(xiàn)出較高的血漿濃度，觀察到29例客觀響應(yīng)，包括3例完全緩解(CR)、1例極好部分響應(yīng)(VGPR)和25例部分響應(yīng)（PR） |
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B 淋巴細胞腫瘤 |
美國、澳大利亞、韓國 |
2015.12 |
119 |
與抗CD20抗體obinutuzumab聯(lián)合用藥。初步臨床數(shù)據(jù)研究報告在14屆惡性淋巴瘤國際會議上發(fā)表，數(shù)據(jù)表明該組合耐受性良好，在初治CLL / SLL患者中的總體緩解率（ORR）為89％，其中22％的完全緩解率（CRs）；在復(fù)發(fā)/難治性CLL / SLL患者中的ORR為92％，CR為16％；在復(fù)發(fā)/難治性FL患者中ORR為73%，CR為33％ |
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B 淋巴細胞腫瘤 |
澳大利亞 |
2016.02 |
125 |
與百濟神州另一在研PD-1抗體BGB-A317聯(lián)合用藥。臨床結(jié)果在在第59屆ASH上公布，25名患者的中位隨訪時間為5.1月(0.4-14.1月)，在10名患者(40%)中觀察到客觀緩解，證明BGB-3111 BGB-A317聯(lián)合用藥在B細胞惡性腫瘤患者中具有可控的**特征和抗腫瘤活性 |
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肝功能不全與健康受試者 |
美國 |
2018.05.30 |
30 |
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健康受試者 |
美國 |
2018.06.07 |
18 |
評估多劑量的BGB-3111與五種藥物（咪 達 唑 侖，華法林，奧美拉唑，地 高 辛和羅蘇伐他?。?ldquo;雞尾酒”療法的安全性和藥代動力學(xué)相互作用 |
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健康受試者 |
美國 |
2018.01.25 |
40 |
與莫西沙星比較，評價治療劑量的BGB-3111對心臟復(fù)極的影響 |
注：WM-華氏巨球蛋白血癥；CLL-慢性淋巴細胞白血病；SLL-小淋巴細胞淋巴瘤；DLBCL-彌漫大B細胞淋巴瘤；FL-濾泡型淋巴瘤；MZL-邊緣區(qū)淋巴瘤；MCL-套細胞淋巴瘤
截止目前，該公司尚未有自主研發(fā)的產(chǎn)品獲批上市，隨著BGB-3111用于復(fù)發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤的NDA申請被CNDA受理，基于產(chǎn)品在療效和安全性方面的良好數(shù)據(jù)和明顯的臨床優(yōu)勢，同時借著國家政策的東風(fēng)，我們相信在不久后就能聽到產(chǎn)品獲批上市的好消息，這也將成為百濟神州首個自主研發(fā)上市的產(chǎn)品，并實現(xiàn)在熱門品種競爭中，中國企業(yè)與國際制藥巨頭的強強對抗。
參考文獻：
1. 《國內(nèi)BTK抑制劑申報情況、開發(fā)進度、臨床試驗信息匯總》
2. 百濟官網(wǎng)《BGB-3111：用于治療B-細胞惡性腫瘤的小分子BTK抑制劑》
3. 百濟官網(wǎng)《中國藥監(jiān)局接受zanubrutinib用于復(fù)發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤的首個新藥申請》
作者簡介：二小，藥學(xué)碩士，醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)者，從事進口藥和新藥注冊工作，關(guān)注注冊法規(guī)和新藥動態(tài)。
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