CRISPR介入抑郁癥療法準備開發(fā)副作用更小的藥物

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作者：探索菌來源：生物探索

2018-08-23

據(jù)估計，13 %的美國人服用抗抑郁藥物對抗抑郁、焦慮、慢性疼痛或睡眠問題。然而對于1400萬患有臨床抑郁癥的美國人來說，近三分之一得不到相關(guān)藥物的緩解。近日，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員正嘗試一種基于CRISPR技術(shù)的新方法來緩解抑郁癥。

研究人員正在測試神經(jīng)甾體藥物如何與這些神經(jīng)元上的GABA受體結(jié)合，以開發(fā)更好的抗抑郁藥物。神經(jīng)甾體藥物brexanolone是FDA批準的治療產(chǎn)后抑郁癥的藥物。

這一最新研究以“Chemogenetic isolation reveals synaptic contribution of δ GABAA receptors in mouse dentate granule neurons”為題發(fā)表在《Journal of Neuroscience》雜志上。文章通訊作者、**病學(xué)教授Steven Mennerick說:“30多年前，F(xiàn)DA批準了最常用的抗抑郁藥物，例如百憂解、帕羅西汀和左洛復(fù)。然而自那以后，新的抗抑郁藥物就一直缺乏。因此開發(fā)更有效的抗抑郁藥物勢在必行。”

血清素是一種被認為可以調(diào)節(jié)情緒和社會行為的化學(xué)物質(zhì)，大多數(shù)抗抑郁藥物都通過靶向血清素受體來增強血清素水平。使用CRISPR技術(shù)，科學(xué)家能夠靶向一種稱為δ型的GABA受體。

GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)里的一種主要的遞質(zhì)，可能有助于減緩一些導(dǎo)致重度消極想法和感覺的認知過程。一些類型的GABA受體與焦慮有關(guān)，瞄準δ型GABA受體有助于緩解抑郁，盡管許多科學(xué)家已經(jīng)將這些受體視為抑郁的潛在靶標，但是開發(fā)選擇性結(jié)合特定類型GABA受體的化合物使研究變得復(fù)雜。

在這項新研究中，科學(xué)家們使用一種名為神經(jīng)甾體的物質(zhì)來靶向GABA受體，前者自然存在于大腦中，參與情感和動機的大腦網(wǎng)絡(luò)。Mennerick解釋道，“神經(jīng)甾體被認為有選擇地與δ型受體相互作用，有證據(jù)表明神經(jīng)類固醇藥物可能有助于抑郁癥患者。”

Mennerick及其同事關(guān)注位于大腦海馬體（大腦中參與學(xué)習(xí)和記憶的一部分）神經(jīng)元上的GABA受體。使用CRISPR，他們突變了δ型GABA受體，以分離和測試它們在大腦功能中的作用。

早期研究表明，靶向這些受體可以減輕患有嚴重產(chǎn)后抑郁癥的婦女的抑郁癥狀。去年夏天，《柳葉刀》雜志發(fā)表了一項治療產(chǎn)后抑郁癥的神經(jīng)甾體類藥物brexanolone的試驗結(jié)果。對21名女性的研究表明，服用該藥物的女性抑郁癥狀明顯改善。

在目前的研究中，通過在細胞培養(yǎng)物和小鼠中測試相同的化合物，Mennerick的團隊探索了這種藥物是否通過δ型GABA受體發(fā)揮作用。

需要指出的是，這些藥物能夠影響GABA受體，但似乎也具有抗炎性質(zhì)，研究人員認為這可能是在激活這些受體的同時減輕炎癥的特殊組合，從而發(fā)揮抗抑郁作用。

第一作者Min-Yu Sun博士透露，研究小組下一步計劃測量神經(jīng)甾體對各種GABA受體亞型的作用。

“很難區(qū)分不同類型的GABA受體，因為它們有許多共同特性，”Sun說，“以前，科學(xué)家沒有辦法分離這些亞型，但是我們可以通過CRISPR / Cas9基因編輯技術(shù)來了解特定藥物如何影響各個受體亞型。”

Mennerick解釋說，如果進一步的研究證實激活δ型受體具有抗抑郁作用，下一步將是開發(fā)和測試更多激活這些受體的化合物。他指出，突變小鼠給了他們開發(fā)更有效的藥物所需的工具，這些藥物將更具選擇性，副作用更少。

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