我們染色體或端粒的末端會隨著年齡的增長而縮短，端?？s短與年齡相關疾病的發(fā)生有關。端粒酶是一種逆轉錄酶，能夠通過應對相關的RNA模板來延長端粒。西班牙國家癌癥研究中心(CNIO)的研究人員在一項新的研究中表明，他們開發(fā)的端粒酶基因治療已被證明對小鼠有效，可防止因端粒過度縮短和衰老引起的疾病，且不會引起癌癥或增加患癌癥的風險，即使是在易患癌癥的環(huán)境中也是如此。
這篇論文以“AAV9-mediated telomerase activation does not accelerate tumorigenesis in the context of oncogenic K-Ras-induced lung cancer”為題發(fā)表在《PLoS Genetics》雜志上，由CNIO Maria A. Blasco領導的端粒和端粒酶組研究組所發(fā)現(xiàn)。在這項研究中，CNIO研究者還與巴塞羅那自治大學基因治療中心（CBATEG）的Fàtima Bosch進行了合作。
最新研究發(fā)現(xiàn)
多年來，CNIO端粒和端粒酶組一直在研究利用端粒酶治療端?？s短相關的病理過程，以及與衰老相關的疾病（心血管和神經退行性疾病等）。2012年，他們設計了一個高度創(chuàng)新的策略：使用腺相關病毒（AAV）重新激活端粒酶基因的基因療法。這些基因治療載體并沒有被整合到宿主細胞的基因組中，因此端粒酶僅在載體被稀釋之前的幾次細胞分裂過程中發(fā)揮其端粒修復作用。通過這種方式，與端粒酶激活（如促進癌癥）相關的潛在風險被最小化。但是到什么程度呢？端粒酶在醫(yī)學上的潛在用途仍然被質疑。
現(xiàn)在發(fā)表的這篇論文給出了答案。研究者將基因療法應用在患有類似人類肺癌的小鼠動物模型上，結果發(fā)現(xiàn)，通過這種基因療法激活端粒酶不會增加患癌癥風險。
Blasco指出:“這些發(fā)現(xiàn)表明，端粒酶基因療法似乎是安全的，即使是在腫瘤發(fā)生前的情況下。在我們的研究中，我們已經看到這種基因療法不會增加患癌癥的風險，但我們想要進行一項所謂的‘殺手級實驗（killer experiment）’，即這個實驗為你的假設成立創(chuàng)造了最壞的條件；如果它能在這種情況下存活下來，那么這個假設就是真的成立的。這就是為什么我們選擇了這些小鼠；它們會自發(fā)形成一種非常類似于人類的肺癌，這通常在正常的小鼠中不會出現(xiàn)。我們想不出還有什么實驗能更好地證明這種療法的安全性。”
如何使用雙刃劍
我們知道，端粒位于染色體的末端，在人體每個細胞的細胞核中；隨著細胞的分裂，端粒變得越來越短，當縮短過度時，細胞就停止分裂，而它們所衍生的組織不再再生。端?？s短在衰老過程中起著關鍵作用：無論是在動物模型中還是在人類中，個體年齡越大，端粒越短。事實證明，與端粒相關的基因突變會導致一系列被稱為“端粒綜合征”的疾病，包括再生障礙性貧血和特發(fā)性肺纖維化。
端粒酶（Telomerase）是修復端粒的酶，我們都有產生它的基因。一般來說，端粒酶只在胚胎發(fā)育期間活躍（尤其是在所謂的多能細胞中），但出生幾天后，它的表達就被抑制了。在健康的成年人中，大多數(shù)細胞不含有端粒酶：它們的端粒在每次細胞分裂后都無法修復，這就是為什么成年人的端粒比年輕人短的原因。有一個例外，那就是癌細胞，它的端粒酶是活躍的，這實際上也是癌細胞大量分裂的原因之一，它們的端粒從未縮短到足以停止分裂，因此，癌細胞實際上是“不朽”的。
端粒酶一直被視為一把雙刃劍。通過修復端粒，我們可以防止衰老引起的一系列疾病，但它也可能有利于未檢查的腫瘤分化，從而導致癌癥。
CNIO的研究人員已經見證了端粒酶的作用。在2001年，他們創(chuàng)造了第一個表達成人端粒酶的轉基因小鼠，他們發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，癌癥的發(fā)病率可能會略微增加。但在2008年，他們證明了端粒酶轉基因動物的衰老速度更慢，壽命也會延長40%，除了表達端粒酶外，它們對癌癥的抵抗力更強。但這種策略不適用于人類，因為它需要從胚胎階段修改基因組。
所以，還是基因療法適用于人類，它能在需要端粒酶的地方激活端粒酶。到目前為止，研究人員已經成功證明，端粒酶的基因治療在抗心肌梗死的小鼠身上是有效的，有助于心臟組織再生、再生障礙性貧血和特發(fā)性肺纖維化。
在所有病例中，端粒酶基因治療都被認為具有治療效果，尤其在肺纖維化的病例中，端粒酶能夠阻止這種疾病在動物模型中的進展，這可能是最令人驚嘆的結果之一。盡管接受基因治療的小鼠都沒有發(fā)生更多的癌癥，但CNIO小組希望進行一項實驗以消除任何疑慮，并使其能夠證明基于端粒酶的安全治療是可能的，以便加速端粒酶在治療目前無法治愈的疾病上的臨床應用。
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